177508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(hidroximetil)-imidazolok előállítására
3 177508 4 mázhatok, így például a 4-imidazolkarbonsav-benzilészter, ez azonban nem előnyös, A javasolt protonforrás valamely hidrogénion leadására alkalmas vegyület. Egy ekvivalens mennyiségű észterre összesen három ekvivalens mennyiségű proton szükséges ahhoz, hogy a szabad hidroximetilimidazol-származék elkülönithető legyen. A protont leadó vegyületet vagy a feldolgozás közben vagy a két módszer kombinációjával alkalmazzuk. A járulékos protonforrás célszerűen valamely kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vegyület. A három ekvivalens mennyiségű protonból két ekvivalens mennyiségű valamely alkohol, főként 1—6 szénatomos, inkább 2—4 szénatomos rövidszénláncú alkohol vagy 5—6 szénatomos cikloalkanol adagolásával biztosítható. Ezek az anyagok a reakciókeverékben egy ekvivalens mennyiségű észterre legfeljebb két ekvivalens mennyiségű alkohol alakjában lehetnek jelen. Ennél nagyobb mennyiség is alkalmazható, azonban hátrányos, mivel az alkálifém vagy alkáliföldfém-veszteség lép fel hidrogéngáz fejlődése következtében. Alternatív módon két ekvivalens vagy ennél nagyobb mennyiségű alkoholt adagolunk a feldolgozás közben. Alkoholok helyett 16—35 pKa, előnyösen 16—18 pKa tartományba eső és az eljárás során nem redukálódó vegyűletek is alkalmazhatók a kezdeti két ekvivalens mennyiségű proton kiegészítésére. így például az ammónia oldószer kezdetben protont ad le akkor is, hogyha kezdetben járulékos protonforrást külön nem adagolunk a feldolgozási szakasz megkezdéséig. A feldolgozásnál és az alkohol hozzáadása után egy ekvivalens mennyiségű észterre négy ekvivalens mennyiségű protont adagolunk a hidroxímetilimidazolnál savasabb jellegű protonforrás felhasználásával. Ilyenek az ammóniumszulfát, ecetsav vagy célszerűen az ammóniumklorid. Három-négy ekvivalens mennyiség kell ahhoz, hogy az előzőleg képződött két alkoxid vagy egyéb bázis egyenértéket valamim a redukció közben az imidazolból képződött egy ekvivalens mennyiségű alkoxidot semlegesítse. A negyedik ekvivalens mennyiség tekinthető az utolsó ekvivalens mennyiségű protonforrásnak, amelyek a hidroximetilimidazol anion semlegesítésére a feldolgozásnak ebben a szakaszában jelen van. Ha az imidazolalkoholnak savaddíciós só alakjában történő elkülönítése szükséges, akkor az ötödik ekvivalens mennyiségű protonforrást egy alkalmas erős sav, például sósav adagolásával biztosítjuk. Az eljárásban alkalmazott fém például alkálifém, így nátrium, kálium vagy lítium, vagy alkáliföldfém így kalcium lehet. Az ipari méretű munka gazdaságossága szempontjából, valamint a kezelés megkönnyítésére a nátriumot vagy lítiumot részesítjük előnyben. A reakciót a cseppfolyós ammónia oldat vagy keverék forráspontján vagy azalatt, előnyösen —25 és —70 "C, inkább azonban — 35 és —50 C közötti hőmérsékleten végezzük. Alternatív módon a reakciót magasabb hőmérsékleten, nyomás alatt is kivitelezhetjük, ahol az ammónia cseppfolyós állapotban van. A találmány szerinti eljárásban előnyös, ha a fémet a cseppfolyós ammóniában oldjuk és az oldathoz hozzáadjuk az imidazolkarbonsavésztert és az alkoholt. Az észtert és az alkoholt célszerűen külön-külön vagy előre összekevert állapotban adagoljuk. Előnyösebben úgy járunk el, hogy először az alkoholt közvetlenül, ezt követően pedig az észtert adjuk a reakcióelegyhez. Az utóbbi műveleti sorrend javasolható ipari méretben. Ha az adagolásnál elsőnek az alkoholt, ezt követően az észtert visszüjk a reakcióelegybe, akkor kevésbé savas alkoholt* így t-butajjplt, n-butanolt vagy izopropanolt alkalmazunk rövidszénláncú alkohol, így metanol helyett. A lúgos kémhatású reakcióelegyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy azt például alkohol hozzáadásával hirtelen lehűtjük, ezután a savasabb jellegű protonforrást, így az ammóniumkloridot adagoljuk, végül az ammóniát elpárologtatjuk. Szűrés és a reakcióelegy betöményítése után a II általános képletű 4-(hidroximetil)-imidazolt kapjuk maradékként. Alternatív módon azonban a reakcióelegyet viz hozzáadásával is hirtelen lehűthetjük. Ezután a 4-(hidroximetil)-imidazolt3—6 szénatomos alkohollal, így n-butanollal, n-pentanollal, célszerűen t-butanollal extraháljuk. Ha az alkoholt a kivonatból elpárologtatjuk, akkor 4-(hidroximetilj-imidazol-tartalmú maradékhoz jutunk. A 4-(hidroximetil)-imidazolt előnyösen savaddíciós só, így hidrogénkloridsó alakjában akként alkalmazzuk, hogy a feldolgozás közben savat, például sósavataduak hozzá, és a sót egy alkalmas oldószerből, így propanolból vagy előnyösebben izopropanol-aceton-etilcter-oldószerclegyből átkristályosítjuk. A 4-(hidroximetil-imidazol-származékok hasznos köztitermékek gyógyászati hatású vegyűletek, főként hisztamin H2-antagonisták, például N-metil-N'-ß-jjö-R-d-imidazolil)-metiltio}-etil]-tiokarbamid és N-ciano-N'-metil-N"-[2- -{(5-R-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-guanidin-származékok előállításánál. A hisztamin H,-antagonisták hisztamin H2- receptorként fejtik ki hatásukat, ahogy ezt Black és munkatársai (Nature, 1972, 236385) ismertetik. Ezeket a hisztamin receptorokat az ún. „antihisztaminok”, így például a Mepyramine nem blokkolja, ugyanakkor a burimamide blokkolja ezeket. A hisztamin H2-receptorok blokádja hasznos olyan hisztaminok biológiai hatásának inhibitálásánál, amelyeket az ún. „antihisztaminok” nem inhibeálnak. A hisztamin H,-antagonisták például hasznosíthatók gyomorsav szekréció inhibitoraiként. A N-metil-N'-[2-{(5-R-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-tiokarbamidokat valamely II általános képJgtű 5-R-4-(hidroximetil)-imidazolból állítjuk elő akként, hogy a hidroximetil-funkciós csoportot ciszteaminnal, majd á'kápótt 5-R-4-[(2-aminoetil)-tiometil]-imidazolt metilizotiociartáttal reagáltatjuk. Az N-ciano-N'-metil-N"-[2-{ (5-R-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-guanidinok úgy állíthatók elő, hogy ha valamely II általános képletű 5-R-4-(hidroximetil)-imidazo! hidroximetil funkciós csoportját ciszteaminnal reagáltatjuk, majd az így képződött 5-R-4-[(2-aminoetil)-tiometil]-imÍ- dazolt N-ciano-N'.S-dimetilizotiokarbamiddal vagy az 5- -R-4-[(2-aminoetil)-tiometil]-imidazolt először dimetil-N-ciano-imidoditíokarbonáttal, az így kapott N-ciano-N'-[2-{(5-R-4-imidazolil)-metiltio}-etil]-S-metilizotiokarbamidot pedig metiiaminnal visszük reakcióba. A felsorolt tiokarbamid és cianoguanidin származékokat a II általános képletű 4-(hidroximetil)-imidazolokból állítjuk elő az 1 338169 számú nagy-britanniai, továbbá a 3 950 333 és 3 950 353 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint. A 4-(hidroximetil)-imidazolok előnyösen savaddíciós sóik, így hidrokloridsóik alakjában használhatók a fenti eljárásokban tiokarbamid és cianoguanidin származékok előállításánál. A kővetkező példákban a lehetséges kiviteli módokat nem korlátozzuk, csak a találmány szerinti eljárás szemléltetésért; szolg-tlnak. A példákban leírt hozamok tiyers izolált termékekre vo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
