177493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-6-(1,hidroxi-2 -(terc-butil-amino)-etil)-4H-pirido(3,2-d)-1,3- ioxin-maleát előállítására
3 177493 4 legalább 1:1-nek kell lennie. A gyakorlatban általában az acetál-amin és a maleinsav aránya 1:1 és ! : 1,5 között van. Az acetál-amin mólszámára számított, 1,5 mólnál nagyobb mennyiségű maleinsav jelenléte esetében a kívánt maleinsavas són kívül a fölös maleinsav egy része is kiválik : ezért nem alkalmazunk nagyobb fölösleget. Előnyösen az acetál-amin móljaira 1,2 mól maleinsavat használunk, mert ez az arány kielégítő termeléssel biztosítja az igen jó minőségű maleátot. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint a IV képletű végtermékhez vezető reakcióút kiindulási anyagaként nagy méretekben is a nyers aeetálepoxidot, a 2-fenil-6-epoxíetil-4H-pírido[3,2-d]-1,3-dioxánt (IIA képlet) használhatjuk. Ezáltal ez a reakcióút azért is gazdaságosabbá válik, mint a 823 616 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett másik két reakcióút, mert nem szükséges megtisztítani az acetál-epoxidot. A sóképzés beiktatásával pedig tisztább állapotban és jobb termeléssel kapjuk a végterméket. A találmány szerinti eljárás szerint a maleinsavas só képzéséhez a legkülönbözőbb oldószereket használhatjuk. Ilyenek például az etil-acetát, etil-propionát, propil-acetát, acetonitril, aceton, metanol és az etanol. Az említett oldószerek közül az etil-acetát a legelőnyösebb, mert ebben nagyon jó minőségű, kristályos formában és kielégítő termeléssel lehet előállítani a maleinsavas sót. A találmány szerinti eljárást széles hőmérsékleti határok között, például 20 C és az oldószer, az etil-acetát forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az előnyös hőmérséklettartomány 30 C és 50 C között van. A gyakorlatban 35 C és 42 C közötti hőmérsékleten dolgozunk, mivel így homogén oldatban, kényelmesen kezelhető oldószertérfogatban dolgozhatunk, és így nyerhetjük a terméket optimális termeléssel és minőségben. A találmány szerinti eljárással nyert maleinsavas só tisztítás nélkül is felhasználható a 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-[1 '-hidroxi-2'-(terc-butil-amino)-etil]-piridin előállítására. Szükség esetén oly módon tisztítható meg, hogy forró metanolban feloldjuk, és derítjük az oldatot. A metanol eltávolítása és a maradék etil-acetáttal való hígítása útján nyerhető a tiszta maleinsavas só. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-Fenil-6-[r-hidroxi-2'-(terc-butil-amino)-etil]-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxin-maleát (nyers acetálepoxidból) Nitrogénnel kiűzzük a levegőt egy nyomásálló reakciós edényből, és beletöltünk 12,672 kg (49,6 mól) 2-fenil-6-epoxietil-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxánt és 59,2 kg (81 mól) terc-butil-amint. Nitrogénnel 2,3 kp/cm2 nyomásra feltöltjük a reaktort, majd 28 órán át 80 C -on kevertetjük az elegyet. Ezután hagyjuk 20 C-ra lehűlni a reaktort. Másnap csökkentett nyomáson kb. 25 liter térfogatra betöményítjük a reakcióelegyet. Az olajos sűrítményhez 95 liter benzolt -adunk, majd csökkentett nyomáson kb. 25—30 liter térfogatra betöményítjük a nyert oldatot. Újabb 95 liter benzol hozzáadása után megint kb. 25 liter térfogatra betöményítjük az elegyet. 45 liter etil-acetátot adunk a visszamaradó, sűrű szuszpenziót képező acetál-aminhoz, és a szilárd részek feloldása céljából 40 C -ra melegítjük az elegyet. 40 C -on hozzáadjuk az acetál-amin oldatához 7,0 kg (60 mól) maleinsav 135 liter etil-acetáttal készült oldatát; ekkor kiválik a kristályos, maleinsavas só. Egy órán át kevertetjük az elegyet, majd 25 C -ra hűtjük. 25 C -on még egy órán át kevertetjük az elegyet, kiszűijük a kristályos, maleinsavas sót, 60 liter etil-acetáttal mossuk, és megszárítjuk. Termelés; 13,3 kg, 60,0%. op.: 192—195 C (bomlik). Tisztítás céljából 50 C -cm feloldjuk 208 liter metanolban a nyersterméket, és „ktívszénnel derítjük az oldatot. Betöményítjük a derített oldatot, beleértve a kiszűrt aktívszén kimosására használt 38 liternyi metanolt is, a kis térfogatú sűrítményhez 200 liter etil-acetátot adunk, így a tisztított só kiválik. Kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk. Op.; 195—196,5 C, termelés; 12,3 kg. Analízis C,,H,sN20.,-rc: számított; C: 62,Í5%; H; 6,35%; N; 6,30%; talált: C: 62,21%; H: 6,32%; N: 6,38%. 2. példa 2-Fenil-6-[T-hidroxi-2'-(terc-butil-amino)-etil]-4H-pirido[3,2-d]-1,3-dioxin-maleát (Nyers acetál-epoxidból) Nitrogénnel kiűzzük a levegőt egy nyomásálló reakciós edényből, és beletöltünk 13,53 kg (53 mól) 2-fenil-6-epoxietil-4H-pirido[3.2-d]-l,3-dioxint és 62,7 kg (85 mól) terc-butil-amint. Nitrogénnel 2,3 kp/cm2 nyomásra feltöltjük a reaktort, majd 28 órán át 80 C -on kevertetjük az elegyet. Ezután 10 C -ra lehűtjük a reaktort, és éjszakán át állni hagyjuk. Csökkentett nyomáson kb. 38 liter térfogatra betöményítjük a reakcióelegyet. 102 liter benzolt adunk az olajos sűrítményhez, és csökkentett nyomáson kb. 30—35 liter térfogatra betöményítjük a nyert oldatot. Újabb 102 liter benzolt adunk a maradékhoz, és megint kb. 25 liter térfogatra betöményítjük az oldatot. 57 liter etil-acetátot adunk a visszamaradó, sűrű szuszpenziót képező acetál-aminhoz, és a szilárd részek feloldása céljából 40 C -ra melegítjük az elegyet. 40 C -on hozzáadjuk 7,424 kg (64 mól) maleinsav 144 liter etil-acetáttal készült oldatát az acetál-amin oldatához; ekkor kiválik a kristályos, maleinsavas só. Egy órán át kevertetjük az elegyet, majd 25 C -ra hűtjük. 25 C°-on még egy órán át kevertetjük az elegyet, majd kiszűrjük a kristályos, maleinsavas sót. 60 liter etil-acetáttal mossuk, és megszárítjuk. Termelés: 16,1 kg, 68,3%, op.: 176—180 C (bomlik). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a 2-fenil-6-[T-hidroxi-2'-(terc-butil-amino)-etil]-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxin maleinsavas sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-fenil-6-[l'-hidroxi-2'-(terc-butil-amino)-etil]-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxint valamely szerves oldószerben — előnyösen etil-acetátban — maleinsawal kezeljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
