177482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új uracil-származékok előállítására
11 177482 12 II. táblázat sz. Rl Teszt-vegyület Szubsztituensek R5 R3 • L-1210 Tumor S— I80A ILS 30 mg/kg % 100 mg/kg tumorellenes aktivitás TNH (%) 30 mg/kg tumorellenes aktivitás 1 —H —H c,h7 44 16 + + + 0 + + + 2 —H —H-AH, 54 40 + + + 5.2 + + + 3 —H —H-c5h„ 40 46 + + + 0 + + + 4 —H —H-C6H,3 30 57 + + + 0 + + + 5 —H —H-c7h15 25 62 + + + 0 + + + 6 —H —H-C8Hi7 25 68 + + + 0 + + + 7 —H —H-c9h19 46 75 + + + 0 ; + + + 8 —H —H ^11^73 64 106 + + + 0 + + + 9 —H 0 —H —C6H7(Ph) 25 60 + + + 8 + + + 10 —H-c3fi7 —CH, 31 41 + + + 10 + + + 11 —H-CTL —C4H9 35 . 50 + + + 0 + + + 12 —H —CJL(Ph) —CH, 40 40 + + + 0 + + + 13 —CH,OOCC4H9 —h-c4h, 30 32 + + + 5 + + + 14 —CH,OOC-terc-C4H9 —H terc-C4H9 35 40 + + + 8 _f--[_ _j_ 15 —CTLOOCCJH,, —H-C6H13 41 45 + + + 10 -. + + + 16 —CH,OOCC7H15 —H-c7h„ 45 69 + + + 10 + + + Ismert vegyületek 17 —H —H —CH, 41 6 + + + 85.3 — ' 18 —H —H terc-C4H9 6 0 — ■- 25.2 + + 19 —H —H __C H 12 5 + 25 + HMegjegyzések 1) L—1210 esetében a tumorellenes aktivitást az alábbi 30 skála alapján értékeljük : — ......ILS 0—9 +........ILS 10—19 + +........ILS 20—29 + + +........ILS 30 felett 35 2) S—180A esetében a tumorellenes aktivitást az alábbi skála alapján értékeljük: — .....TNH 100—66 +........TNH 65—41 4—b.. *,. TNH 40—11 40 + + +........TNH 10—0 A fenti táblázatból látható, hogy a 17. sz. ismert vegyület (R' jelentése metil-csoport) 30 mg/kg dózisban erős tumorellenes hatást mutat, ugyanakkor azonban 100 mg/kg dózisban erősen toxikus. E vegyület S—180A-el 45 szemben alig fejt ki tumorellenes aktivitást. A 18. és 19. sz. ismert vegyület L—1210-vel és S—180A-val szemben gyenge tumorellenes hatással rendelkezik. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható 1—16, sz. vegyület L—1210 és S—180A tumorok- 50 kai szemben egyaránt erős, + + + értékelésű tumorellenes hatást fejt ki. Az L—1210 tumorral szemben kifejtett tumorellenes aktivitás az egyenesláncú alkil-csoport (R3) szénatomszámának emelkedésével (3—11) fokozódik. Különösen meglepő, hogy a 8. sz. vegyület ILS értéke 100 mg/kg dózisban eléri a 106-os értéket. A 19. sz. vegyület esetében — melynél R3 szubsztituens szénatomszáma 15 — az aktivitás jelentősen csökken. Az eredmények azt mutatják, hogy az R3 helyén 3—11 szénatomos egyenesláncú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a hasonló szerkezetű ismert vegyületekhez viszonyítva kitűnő tumorellenes hatással rendelkeznek. A 10. és 12. vegyület L—1210 és S—180 A tumorral szemben egyaránt erős tumorellenes hatást fejt ki, bár e vegyületek R ' helyén metil-csoportot tartalmaznak. Az 1- és 3-helyzetben az (I) általános képlet szerinti helyettesítőket tartalmazó valamennyi 5-fluor-uracil-származék mind L—1210 mind S—180A tumorral szemben kitűnő tumorellenes hatást fejt ki. Összehasonlító példa A teszt-vegyületet 6-6 patkányból álló csoport állatainak 50 mg/kg testsúly dózisban intraperitoneálisan adjuk be és meghatározzuk a teszt-vegyület vérszintjének változását az idő függvényében. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza: Teszt-vegyület szubsztituensei R1 R3 R3 III. táblázat Vérkoncentráció Injekció után eltelt idő (órában) 2 3 5 Megjegyzés x H H —CH, 8.4 1.4 N.l). N.D. H H H -C.H 5.7 3.3 0.8 0.02 H H n—C\H 1 ! 7.7 7.8 4.1 1.3 H H n—C;!I1.,, 4.3 6.5 0,9 0.05 x H H n C,J1„ 1.2 1.8 0.2 0.01 H H fenil 3,7 2.8 0,4 0,02 H fenil-CH, 6.1 1.3 0.1 '■ N.D. (5 patkányból 3 elpusztult) 6
