177458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1H-imidazol származékok előállítására
15 177458 16 II. táblázat I általános képletű vegyületek Q Ar Y Szabad bázis vagy só Vaginális candidiasis patkányokon, legkisebb hatásos orális dózis mg/kg-ban Begy-candidiasis pulykákon EDS0 mg/kg táp egységekben CH 4-OCH3-C6H4 4-(l H-imidazol-1-il szabad bázis 5-CH 2,4—Cl2 -C6H3 3-(l H-imidazol-1 -il) 2(COOH)2 2,5-Antifungális és antibakteriális hatásukra tekintettel az I általános képletű vegyületek, illetve savad- 20 díciós sóik szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyaggal összekeverve antimikrobiális készítményekként hasznosíthatók, illetve az embergyógyászatban való alkalmazásukkor gyógyászatilag alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal össze- 25 keverve szokásos gyógyszerkészítményekké készíthetők ki. Előnyösen hasznosíthatók a dózisegységek, amelyek egységenként a hatóanyagból hatásos mennyiséget tartalmaznak hordozó- és/vagy segédanyagok- 30 kai együtt. Bár e dózisegységekben a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösnek találtuk mintegy 50 mg és mintegy 500 mg, különösen előnyösen mintegy 100 mg és mintegy 250 mg közötti hatóanyag alkalmazását 35 dózisegységenként. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Keverés közben 16,4 súlyrész 2-metil-lH-imidazol, 37,4 sűlyrész l-bróm-4-metoxi-benzol, 1 sűlyrész réz(I)-bromid, 20 súlyrész kálium-karbo- 45 nát és 270 súlyrész dimetil-formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy héten át forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegye t 2,2’-oxi-bisz-propánnal extraháljuk, majd az extraktumot kétszer híg sósavoldattal átmossuk. A 50 mosóoldatokat elválasztásuk után összeöntjük, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezt követően kétszer 2,2’-oxi-bisz-propánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikor is maradékként 4-súlyrésznyi (41%) 55 mennyiségben l-(4-metoxi-fenil)-2-metil-lH-imidazolt kapunk. Az előző bekezdésben kapott vegyületból 4 súlyrész és 37,5 súlyrész 48%-os hidrogén-bromid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazá- 60 sával egy éjszakán át forraljuk keverés közben, majd lehűtése után bepároljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyében eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűrjük és etanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk. így 65 3,8 súlyrész (69%) mennyiségben a 181—205 °C olvadáspontú 4-(2-metfl-1 H-imidazol-1 -il)-fenol-monohidrobromidot kapjuk. 2. példa 1,7 súlyrész N-(4-hidroxi-fenil)-acetamid, 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l ,3-dioxolán-4-il-metil-metánszulfonát, 2 súlyrész kálium-karbonát és 68 súlyrész dimetil-formamid keverékét egy éjszakán át 100 °C-on keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer triklór-metánnal extráiáljuk, majd az egyesített extraktumot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot 4-metü-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyével eldörzsöljük, majd a kivált terméket kiszűrjük és 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 2,8 súlyrész (61%) mennyiségben a 180,5 °C olvadáspontú cisz-N -/4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil/-acetamidot kapjuk; Az előző bekezdésben kapott vegyületból 8,9 súlyrészt, 1,5 súlyrész kálium-hidroxiddal és 80 súlyrész 1-butanollal visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forralunk keverés közben, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált terméket kiszűrjük, majd metil-benzolból kristályosítjuk. így 6,6 súlyrész (82%) mennyiségben a 164,4 °C olvadáspontú cisz-4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi ]-fenilamint kapjuk. 3. példa Keverés közben 8,4 súlyrész cisz-4-[2-(2,4-dildór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán 4-ü-metoxij-fenilamin 75 súlyrész piridin és 112 súlyrész triklór-metán elegyével készült és jeges fürdővel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 3,5 súlyrész szénsav-monoklorid-monofenilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe 8
