177454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- szulfamoil-2-amino-benzol-szulfonsavak előállítására
17 177454 18 b) Az a) szerint kinyert 4-(3-klór-fenoxi)-N-(2- -furil-metil)-5-szulfamoil-2-amino-benzolszulfonsav-p-krezilésztert 20 ml 2 n káliumhidroxiddal 15 percig gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 n sósavval semlegesítjük. A kristályosán kivált végterméket rövid állás után szobahőmérsékleten leszívatjuk, vízzel mossuk és mosás után gőzfürdőn szárítjuk. 0,9 g színtelen kristályos terméket kapunk (83%), amelynek bomlása 250 °C-on kezdődik. 19. példa N-(2-furil-metil)-4-(4-klór-fenoxi)-5--szulfamoil-2-amino-benzolszulfonsav-káliumsó A terméket a 18. példával analóg módon állítjuk elő a megfelelő szulfonsav-p-krezilészterből (olvadáspontja izopropanolos átkristályosítás után 126-128 °C) 2n káliumhidroxiddal történő elszappanosítással. Az elszappanosítási 4 óra hosszat gőzfürdőn végezzük. 0,8 g (73%) kívánt terméket kapunk, amelynek bomlása 220 °C-on kezdődik. Szalidiuretikus vegyületek hatásának összehasonlítása Beagle kutyákon A N-(2-furilmetil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-crtanilsav B N-(2-furilmetil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-antranilsav C N-(2-furilmetil)-4-klór-5-szulfamoil-antranílsav (valamennyit Na-sóként vizsgáltuk) Az úgynevezett „high ceiling” szalidiuretikumok gyorsan bekövetkező, magas diuretikus hatása nagy lépést jelentett olyan életveszélyes esetek terápiájában, mint az agy- vagy tüdőödéma, valamint más akut ödémás megbetegedések. A hatásuk időtartama azonban csak 2—4 óráig teijedt. Ugyanakkor más oldalról szükségesnek látszott — a fentieken kívül — olyan vegyületeknek a kifejlesztése, amelyek hasonló hatáserősségűek, de a hatásuk kifejtése nem hirtelen történik, inkább elhúzódó, kisebb megterhelést jelentenek a vérkeringésre és ugyanakkor a „high ceiling” diuretikumok előnyös tulajdonságait is megőrzik, valamint a vérkeringés rendszerének kompenzációs képességét fenntartják és akut víz- és elektrolitveszteség során, az ortostatikus vérnyomás-esés veszélyét csökkentik. Példánkban N-(2-furilmetil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-ortanilsav (A) és N-(2-furilmetil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-antranilsav (B) Na-sói egységesen hatásos, orális adagolásának (1,5625 mg/kg), kutyákon (Beagle c? N = 4) végzett összehasonlító vizsgálatait közöljük. Mindkét vegyület hatáserősségét a Furosemid (0) N-(2-furilmetil)-4-klór-5-szulfamoil-antranilsav Na-sójának a hatáserősségével hasonlítottuk össze. Az eredmények az 1.-3. táblázatokban és az 1.-3. ábrákon találhatók. Az alkalmazott eljárást közöljük. Az eredmények értékelése alapján megállapítható: Az (A) vegyület esetében a vizeletkiválas/tás (vizelet: ml/kg) a kísérlet adott időpontjában lényegesen több, mint a (B) vegyületnél. Az ionkiválasztás tekintetében nincs jelentős eltérés, ebben az adagolásban a Furosemid mind az (A) mind a (B) vegyület hatásától elmarad. Ha az 1.-3. táblázatokban és I. 3. ábrákon feltüntetett hatás lefutását és intenzitását vizsgáljuk, akkor egyértelműen megállapíthatjuk, hogy az (A) vegyületnél az új „high ceiling” szalidiuretikum enyhébb és hosszabb hatásának adott feltételei megtalálhatók. Az (A) vegyület diuresis és szaluresis görbéjének az emelkedése kezdetben nem olyan nagy, mint a (B) vegyületnél, a második órában már metszi a (B) vegyület görbéjének lehajló ágát, és a 3. óra utáni időben az utóbbi fölött húzódik. Mindenesetre az (A) vegyület diuresisre és szaluresisre gyakorolt hatásának fellépése és lefutása nem olyan heves, gyors, mint az összehasonlításhoz alkalmazott (B) vegyület esetében. Az (A) vegyület terápiás megbízhatósága is lényegesen nagyobb. Kiváló hatásossága mellett rendelkezik egy kíméletesebb hatás lefutással. A Furosemid (C) 1,5625 mg/kg adagolás mellett a nyert kiválasztási értékek alapján gyengébb hatásúnak mutatkozik. A (C) vegyületnek ilyen adagolás mellett meglevő csekély hatásossága igen jó összehasonlítást nyújt az (A) és (B) vegyületekre. A módszer leírása: Kísérleti állatként Beagle kutyákat alkalmazunk, ezeket a kísérleti körülményekhez előzetes gyakorlással szoktatjuk, oly módon, hogy a kutyák 8 órán át az asztalon nyugodtan feküdjenek és ellenállás nélkül gyomorszondával kezelhetőek legyenek, valamint a húgyhólyagjukat katéterezni lehessen. A kísérlet előtt 24 órával a táplálékot megvonjuk, ugyanakkor az állatok vizet minden mennyiségben kapnak. A kísérlet során minden reggel az állatok húgyhólyagját műanyag katéterrel kiürítjük. Ezt a vizeletet elöntjük. Ezután az állatoknak gyomorszonda segítségével először testsúly-kilogrammonként 20 ml ivóvizet adunk, majd minden órában (egészen 8 óráig) a kutyákat katéterezzük. Az ily módon nyert vizelet mennyiségét pontosan meghatározzuk, és letöltjük. Ugyanakkor az állatoknak minden órában testsúly-kilogrammra számolt 4 ml vizet adunk orálisan. Az első két órában kapott vizeletet üres kontrollként értékeljük. Csak ezt követően adunk a kutyáknak orálisan vagy intravénásán a vizsgálandó vegyületekből. A preparátum beadásától számított órától nyert vizeletet összegyűjtjük, hogy a hatás lefutását kövessük. Az utolsó urinavétel után több vizet már nem adunk. A kutyákat ezután egy éjszakára anyagcsere-ketrecbe zárjuk és a kísérlet kezdetétől számított 24 óra múlva ismét megkatéterezzük, azonban az éjszaka során kiválasztott és a katéterezett vizelet mennyiségét megmérjük és letöltjük. A letöltött vizelet mintáiból a nátriumot és a káliumot Eppendorf lángfotométerrel meghatározzuk, valamint Idorid-meghatározást (Aminco kloiid-titrátor) végzünk. Ezenkívül az ozmotikus nyomást Knauer-Osmometer-rel megmérjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
