177453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázikusan szubsztituált a propiloximok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 177453 6-hidroxilaminok és a (P 26.51 083.8) T 18 678 lajstromszámú szabadalmi bejelentésben leírt 0^2-hidroxipropil)-hidroxilaminok, amelyek a propilcsoport 3-as helyzetében például 4-(2- vagy 44iidroxifenil)-, 4-(2,4-hidroxifenil)-, 4-(2-, 3-, vagy 5 4-metoxi-fenü)-, 4-(2,4- vagy 3,5-dimetoxifenil)-, 4-(2-etoxifenil, 4-(2-fenoxifenil)- vagy 4-(4-klór-2- -metoxifenil)-l-piperazinil- vagy -1-piperidilcsoportot hordoznak. A b) és c) eljárásváltozathoz szükséges VII10 általános képletű oximvegyületek többnyire ismert vegyületek és irodalomból ismert módszerekkel előállíthatok. V általános képletű aldehidek vagy ketonok hidroxilaminnal történő reagáltatásával és adott esetben utólagos sóképzéssel könnyen elő-15 állíthatók. VIII általános képletű kiindulási anyagként előnyösen és célszerűen a VI általános képletű vegyülettel analóg módon a 4-es helyzetben arilezett 1-(3-halogénpropil)-, l-(3-haIogén-2-hidroxipropil)- 20 és l-{2,3-epoxipropil)-piperazinok, illetve -piperidinek jönnek számításba. A VII általános képletű vegyületek olyari X általános képletű közbenső termékekké történő átalakításakor — ahol R3 és Y a szénatommal 25 együtt, amelyhez kapcsolódnak oxirángyürűt képeznek - IX általános képletű epoxidokat alkalmazunk, mint például epibrőmhidrint, 2,3-epoxipropil■benzolszulfonátot, -p-toluolszulfonát, -metánszulfonátot, és különösen epiklórhidrint, továbbá 30 1.3- dihalogén-2-propanolokat például 1,3-diklór-, 1.3- dibróm-, és l-bróm-3-klór-2-propanolt. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó X általános képletű közbenső termékek IX általános képletű 3-halogénpropilszulfonátok vagy 1,3-dihalo- 35 génpropánok előnyös alkalmazása mellett különösen l-bróm-3-klórpropánból állíthatók elő. XI általános képletű aminként többek között 4-(2- vagy 4-hidroxi-fenfl)-, 4-(2,4-dihidroxifenil)-, 4-(2-etoxifenil)-, 4-(2-fenoxi-fenü)-, és 4-(4-klór-2- 40 -metoxifenil)-piperidin, illetve -piperazin alkalmazhatók. A reakciókat előnyösen oldószerben vagy diszpeigálószerben végezzük. 45 Az a) eljárásváltozatnál előnyösen a reakciópartner ekvimoláris mennyiségével dolgozunk vizes-alkoholos oldószerben, de használhatók más, a reakciókomponensekkel szemben közömbös oldószerek is, például piridin, dimetilformamid, és alko- 50 holok (például metanol, etanol, különböző propánotok vagy butanolok) vagy ezen oldószerek elegye, reakcióközegként. A VI általános képletű hidroxilamin-származékok előnyösen addíciós sók például hidrokloridok, hidrobromidok, vagy szulfá- 55 tok formájában használhatót. Ebben az esetben ajánlatos, ha a reakdóelegyhez savmegkötőszert például alkáli- vagy alkáli földfém-hidroxidokatvagy karbonátokat vagy szerves bázist, például trietüamint adunk hozzá legalább sztöchiometrikus 60 mennyiségben. A kondenzációs reakciót 0°C és az oldószer forráspontja közötti h&nérsádeten előnyösen 50 és 100 °C között különösen 50-80 SC között hatjuk v^re, és a reakcióidő elérhet néhány órát is. 65 A VII képletű oximvegyületek és VIII vagy IX általános képletű vegyületek közötti alkilezési reakció a b) és c) eljárásváltozat szerint lejátszódhat például vízmentes alkoholokban, szénhidrogénekben, aprotikus oldószerekben vagy az alkilezőszer feleslegében, mimellett az oximok alkilezését bázikus szer, például alkáli- vagy alkáli földfém-hidroxid, karbonát, hidrid vagy alkoholát vagy szerves bázis, például trietilamin, piridin, pikolin, vagy kinolin jelenlétében végezzük, vagy a külön előállított alkáli- vagy alkáliföldfémoximátokat alkalmazzuk. Alkoholként többek között metanol, etanol, propanol, izopropanol, a különböző butanolok például izobutanol és szénhidrogénként például hexán, ciklohexán, benzol, toluol, vagy xilol jön szóba. Aprotikus oldószerként példáid megemlíthető a dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-pirrolidon, tetrametilkarbamid, hexametilfoszforsavtriamid és a dimetilszulfoxid. A reakcióhőmérséklet általában az eljárásváltozat szerint 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között változik, célszerűen 20 °C fölött van. Alkoholos közegben célszerűen 50—100 °C között és aprotikus oldószerekben 80—120 °C között, például 100 °C-on dolgozunk. A reakcióidő rendszerint 1—10 óra között változik. Az Y helyén halogénatomot vagy reakcióképes szulfonsavésztercsoportót tartalmazó X általános képletű közbensőtermékek XI általános képletű aminokkal történő reakcióját célszerűen ugyanolyan feltételek mellett végezzük, mint az 1. lépést. A X képletű 0-(2,3-epoxipropil)-oximok ahol R3 és Y oxigént jelentenek együtt - aminolízisét a XI képletű aminokkal viszont előnyösen úgy végezzük, hogy 1—5 óráig magas forráspontú alkoholokban melegítjük az elegyet például n-propanolban, izopropanolban, n-butanolban vagy izobutanolban, bázis hozzáadása nélkül és a reagenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk. A bázis formájában kapott I általános képletű vegyületeket a következő savakkal alakítjuk fiziológiaflag elfogadható savaddíciós sókká: hidrogénhalogenidek, különösen sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, borkősav, citromsav, glükonsav, p-toluolszidfonsav, metánszulfonsav, és ciklohexánamidoszulfonsav. Az I képletű vegyületek az ismert oxim-izomériának megfelelően E és/vagy Z sztereoizomér formában fordulhat elő. Ezenkívül, ha R3 szabad vagy acilezett hidroxilcsoportot jelent, akkor a vegyület még egy aszimmetriacentrummal rendelkezik és így D és/vagy L optikailag aktív formában is előfordulhatnak. Az új I általános képletű oximókát és fiziológiailag elfogadható sóit farmakológia! tulajdonságai alapján gyógyszerként különösen vérnyomáscsökkentőként alkalmazhatjuk önmagukban vagy alkalmas hordozóanyagokkal elkeverve. A találmány tárgya tehát a legalább egy I általános képletű vegyületet adott esetben fiziológiailag elfogadható sója formájában hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítása is. A készítményeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan is. Az orális adagolás dózisa általában 1—10, előnyösen 3-5 mg/nap egy emberre. Állatnál az egyszeri 3
