177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
31 177441 2,81 g dimetilformamid és 5,36 g foszforoxildorid elegyét 40 °C-on 1 órán át melegítjük. Lehűlés után 60 ml metilénkloridot adunk hozzá, majd ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vízmentes etüacetátot adunk. Ezután 5 °C-on keverés és jéghűtés közben 6,83 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá. Az elegyet 50 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Másik lombikban 11,5 g 7-amino-3-(l-metÜ-lH-tetrazol-5- -il)- tiometil-3-cefém-4-karbonsavat és 28,4 g bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 150 ml vízmentes etilacetátban oldunk, hűtés közben keverjük, majd -40°C-on a fentiek szerint elkészített oldatot egyszerre hozzáadjuk. A reakcióelegyet 2 órán át -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten keverjük majd a reakcióelegyhez —20 °C-on 100 ml vizes telített nátriumklorid-oldatot adunk. Az elegyet 5 percen át keverjük. A kiváló csapadékot szüljük és a szűrletből az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 50 ml etüacetáttal extraháljuk. A szűrletből az etilacetátos réteget elválasztjuk és az extraktumokat egyesítjük. Az egyesített etilacetátos oldatot 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos fázishoz aktív szenet adunk, 5 percen át keverjük és szűrjük. A szűrlethez 100 ml vizet adunk és az elegy pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és metilénkloríddál mossuk. A vizes réteget elválasztjuk, a vizes rétegből a metilénkloridot nitrogén gáz jéghűtés közben történő átbuborékoltatásával eltávolítjuk. Szűrés után a vizes réteg pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be keverés és jéghűtés közben. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 11,3 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. I. R. spektrum (Nujol) 3250, 1770, 1725, 1670 cm"1 N. M. R. spektrum (d6-DMSO, ő) ppm 9,76 (1H, d, J=8Hz) 6,7-7,40 (4H, m) 5,86 (1H, dd, J =5,8 Hz) 5,18 (1H, d, J = 5 Hz) 4,34 (2H, ABq, J = 13 Hz) 3,92 (6H, s) 3,72 (2H, ABq, J = 17 Hz) 1. példa 2. példa 1,41 g dimetilformamid és 2,95 g foszforoxiklorid elegyét 1 órán át 40 °C-on melegítjük. Lehűlés után 30 ml metilénkloridot adunk hozzá és ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml vízmentes etflacetátot adunk. Ezután jéghűtés és keverés közben 3,4 g 2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá és az elegyet 30 percen át jéghűtés közben keverjük. Másik lombikban 4,8 g 7-amino-3-karbamoiloximetfl-3-cefém-4-karbonsavat 27,5 g trimetilszüilacetamid és 70 ml vízmentes etilacetát oldatában oldunk. Az oldathoz a fentiek szerint készített oldatot egyszerre hozzá-32 adjuk -30°C-on és a reakcióelegyet 1,5 órán át —30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután —20°C-on telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és a vizes fázist etüacetáttal extraháljuk. A két etÜacetátos réteget egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és aktívszénnel kezeljük. Szűrés után 100 ml vizet adunk a szűrlethez és az elegy pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 7-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját 10%-os sósavval 5-re állítjuk be és a vizes réteget elválasztjuk. Etilacetát hozzáadása után az elegy pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és és vizes réteget etüacetáttal tovább extraháljuk. A két etilacetátos fázist egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztflláljuk és a maradékot diizopropüéterrel elporítjuk. A porszerű terméket szűrjük és szárítjuk. 3,26 g 7-[2-metoxiimino2-(3-hidroxi-fenü)-acetamido]-3-karbamoÜoximetü-3-cefém-4- -karbonsavat (szín-izomer) kapunk. I. R. spektrum (Nujol) 3500-3200, 1765, 1720, 1655 cm'1 N. M. R. spektrum (d6-DMSO, Ő) ppm 9,64 (1H, d, J = 8 Hz) 6,70-7,20 (4H, m) 6,78 (2H, s) 5,92 (1H, dd, J = 5,8Hz) 5.16 (1H, d, J = 5 Hz) 4,73 (2H, ABq, J = 13 Hz) 3,91 (3H, s) 3,72 (2H, ABq, J = 17 Hz) 1,98 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido ]- 3-karbamoüoximetfl-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) 15 ml vízben szuszpendálunk, majd O, 35 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldunk és szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot lioíllizáljuk és szárítjuk. 1,9 g 7-[2-metoxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-karbamoüoximetü-3-cefém-4- -karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. I. R. spektrum (Nujol) 3300, 1765, 1715, 1665 cm"1 N. M. R. spektrum (D20, ő) ppm 6,83—7,60 (4H, m) 5,85 (1H, d, J = 5 Hz) 5.17 (1H, d, J = 5Hz) 4,77 (2H, ABq, 'j = 13 Hz) 4,03 (3H, s) 3,48 (2H, ABq, J = 18 Hz) 3. példa 0,18 g vízmentes dimetflformamid és 0,38 g foszforoxiklorid elegyét 30 percen át 40°C-on keverjük. Ezután 15 ml vízmentes metflénkloridot adunk hozzá és vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 15 ml vízmentes etüacetátot és 0,53 g 2-metoxiimino-2-(3 -klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) adunk keverés közben — 2Ó°C-on. Az elegyet 1 órán át -10 °C-nál alacsonyabb 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
