177441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok szín-izomerjeinek előállítására
27 177441 28 A fenti eredményekből látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű szín-izomerek a megfelelő anti-izomereknél sokkal erősebb antibakteriális hatást mutatnak A fenti kísérletet a következő vegyületekkel is 5 elvégeztük: (1) ‘ 7-[2-metoxiimino-2-(2-ainino-l ,3-tiazol--4-il)-acetamido]-3-karbamofloximetil)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), 10 (2) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol- 4-il)-acetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (3) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol- 15 -4-il)-acetamido]-cefal9sporánsav (anti-izomer), (4) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol__ 4-il)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsav (anti-izomer), (5) 7-f2-metoxiimino-2-(2-amino-l ,3-tiazol- 4-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), és (6) 7-[2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazd-4-il)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsav (szín-izomer). Az (1) és (2) vegyület a találmány szerint előállított új termék, a (3) és (4) vegyület az 1978. február 28-án közzétett TA-1381 alapszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett származék, az (5) és (6) vegyület pedig összehasonlító anyag. A kísérletek eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze: MGK jug/ml Teszt baktérium Vizsgált vegyület (1 ) (2) (3) (4) (5) (6) Shigella flexneri 2A 0,10 0,10 3,13 50 0,20 0,10 Staphylococcus aureus 226 1,56 0,78 100 50 1,56 1,56 Escherichia coli 351 0,10 0,20 6,25 100 0,20 0,20 Klebsiella pneumoniae 418 0,10 0,20 12,5 100 0,20 0,20 Klebsiella penumoniae 427 0,05 0,05 3,13 50 0,10 0,20 Proteus mirabilis 501 0,0125 0,20 3,13 100 0,20 0,39 Proteus mirabilis 520 0,0125 0,05 0,78 50 0,05 0,05 Proteus vulgaris 616 0,05 0,20 100 50 0,39 0,20 A táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerint előállított új szín-izomerek antibakteriális hatása lényegesen meghaladja az anti-izomerek és az ismert összehasonlító anyagok aktivitását. 2. Kísérleti fertőzésekkel szemben kifejtett védőhatás egéren Teszt-módszer A teszthez 20-23 g súlyú, négyhetes, 1CR törzsbe tartozó hím egereket alkalmazunk. Az egereket 8-as csoportokba osztjuk. A teszt-baktériumot HI-agaron 40 37 ®C-on egy éjjelen át tenyésztjük, majd 2,5-5%-os mucin-oldatban szuszpendáljuk. Az egereket 0,5 ml kapott szuszpenzióval intraperitonálisan beoltjuk. A teszt-vegyület oldatát az egereknek egy órával a fertőzés után változó koncentrációban szubkután 45 adjuk be. Az ED5 0 értéket minden dózisra egyhetes megfigyelés után a túlélő egerek számából számítjuk ki. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk 50 össze: Tesztbaktérium Escherichia coli 29 Védőhatás kísérleti fertőzésekkel szemben egéren MGK (jug/ml) EDjo (S. C.) (mg/egér)------------— — — — sejt/egér Teszt-vegyület Teszt-vegyület »9t/ml 1Í) (14) (5) (4) CETX (8) (14) (5) (4)~ 6 x 106 108 0,2 ^0,03 0,78 0,78 12,5 10® ^0,03 £0,03 0,39 0,78 3,13 <0,005 <0,005 0,081 0,111 *CET : 7-(2-tienil)-acetamidocefalosporánsav 14 CET 1,402
