177432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás3- halogénmetilcefem- származékok előállítására
13 177432 14 ránban oldott 4’-nitrobenzfl-7-fenoxiacetamido-3- -metiléncefam-4-karboxilátot. A reakcióelegyet 30 percig —20 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd előbb 50 ml metilénkloridot, utána pedig 150 ml vizes nátriummetabiszulfit oldatot adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük és nátriumbiszulfitoldattal kétszer mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 2,90 g terméket kapunk, amelyet 75 ml metilénkloridban oldunk. A keletkező oldatot háromszor mossuk telített nátriumkloridoldattal és 5%os hidrogénkloridoldattal, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott terméket 50 ml dietiléterben 2 óra hosszat feliszapolt állapotban tartjuk és utána szűréssel 1,71 g (60,8%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet különítünk el. (B) A 2. példa A) pontjában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy nátriumbiszulfitot használunk nátrium-metabiszulfit helyett. Ily módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő 59,4%os kitermeléssel. 3. példa 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetanfldo-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát (A) 0,228 g DBU 20 ml metilénkloriddal készített és utána (szárazjég-aceton-eleggyel) -78°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 0,082 ml brómot és közvetlenül ezután 0,241 g 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilátot 15 ml metilénkloridban oldva. A reakcióelegyet ezután 10 percig —78 °C-on keverjük és utána 0 °C-ra felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten további 10-15 percig keverjük. A reakcióelegyhez 0,07 ml dimetilszulfoxidot adunk és ezt követően vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, a metflénldoridos oldatot 5%-os hidrogénldorid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon 300 mg barna színű habot kapunk, összehasonlító vékonyrétegkromatográfiás mérések és az NMR spektrum adatai azt mutatják, hogy a cím szerinti vegyület a fő alkotó. (B) Ugyanazt a módszert követjük, amelyet az (A) pontban leírtunk azzal az eltéréssel, hogy toluolt használunk oldószerként metilénklorid helyett. Vékonyrétegkromatográfia és az NMR spektrum adatai azt igazolják, hogy az átalakulás cím szerinti vegyületté végbement. Ily módon 256 mg tiszta terméket kapunk. (C) Az (A) pontban leírt általános módszer szerint járunk el a következő kivételekkel: 1,1,2-triklóretánt használunk oldószerként metilénklorid helyett, folyékony nitrogén/acetonitril-elegyből álló fürdőt (—41 °C) alkalmazunk szárazjég/aceton-elegyből álló fürdő helyett, és trimetilfoszfítot használunk dimetilszulfid halogén-bontó anyag helyett. Vékonyrétegkromatográfia és NMR spektrum mintegy 100 mg cím szerinti vegyület jelenlétére mutat. 5 (D) Az (A) pontban leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy metanolt használunk reakcióközegként metilénklorid helyett és trimetilfoszfítot alkalmazunk halogén-bontó szerként dimetilszulfid 10 helyett. Vékonyrétegkromatográfia 229 mg nyersterméket mutat, amely a cím szerinti vegyület. (E) Az (A) pontban leírt általános módszert követjük a következő kivételekkel: 15 hexametilfoszfortriamidot alkalmazunk reakcióközegként Thetflénklorid helyett, cseppfolyós nitrogén/acetonitril-fürdőt (-41 °C) használunk szárazjég-aceton-fürdő helyett, és trimetilfoszfitot alkalmazunk halogén-bontó anyag- 20 ként dimetilszulfid helyett. Vékonyrétegkromatográfia 150 mg cím szerinti vegyületet mutat. (F) Az (A) pontban megadott módon járunk el a következő kivételekkel: 25 1,4-dioxánt használunk reakcióoldatként metilénklorid helyett, jeges fürdőt alkalmazunk szárazjég/aceton-fürdő helyett az oldószer megfagyásának megelőzése érdekében, és trimetilfoszfitot alkalmazunk dimetilszulfid helyett. 30 Vékonyrétegkromatográfia 150 mg cím szerinti vegyület jelenlétére mutat. (G) Az (A) pontban leírt általános módszer szerint dolgozunk azzal a kivétellel, hogy 35 1,2-dimetoxietánt alkalmazunk reakcióközegként metilénklorid helyett, cseppfolyós nitrogén/acetonitril-fürdőt használunk (—41 °C) szárazjég/aceton-fürdő helyett az oldószer kifagyásának megakadályozása érdekében, és 40 trimetilfoszfit halogén-bontó szert alkalmazunk dimetilszulfid helyett. Vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy az átalakulás teljesen végbement. A kitermelés 279 mg cím szerinti termék. 45 (H) Az (A) pontban megadott módszer szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy dimetilformamidot használunk reakcióközegként metilénklorid helyett és trimetilfoszfitot alkalmazunk halogén-50 -bontó anyagként dimetilszulfid helyett. Vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy az átalakulás teljesen megtörtént cím szerinti vegyületté. 55 4. példa 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát 60 64 mg metanol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -80°C-on hozzáadunk 1,15 ml 1,75 mólos metfllítium-oidatot. A keletkező tetrahidrofurános lítiummetoxid-oldathoz 5 perc múlva hozzáadunk 0,11 ml brómot, majd cseppenként 55 0,483 g 4 ni tetrahidrofuránban oldott 4’-nitro-7
