177431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléncefám-szulfidok előállítására
27 177431 28 világos-sárga amorf hab alakjában. Az elegyet ezután 25 ml száraz metilénkloridban oldjuk és 0,20 g (1,7 mmól) vízmentes sztannikloridot adunk az oldathoz. A keletkező elegyet 50 percig keverjük, majd 1 n sósavval mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 0,57 g R- és S-szulfoxid-elegyet kapunk sárga hab alakjában. Az így előállított anyagot 4 ml száraz N,N-dimetilformamidban oldjuk, jeges fürdőben hűtjük és 0,14 ml (1,6 mmól) foszfortrildoridot adunk hozzá. A nyers elegyet 35 perc elteltével tört jég/víz-keverékbe öntjük és keverjük. A keletkező csapadékot szűrőn összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 0,38 g anyagot kapunk. Az NMR spektrum csak nagyon gyenge jelet ad a C2 helyzetre (<10% elméleti NMR integráció), míg a C’3 -helyzetű exometilénre a jel normális, amely azt jelzi, hogy a deutérium szelektív beépülése a C2-helyzetben normális. Tömegspektrográfiás analízis a következő deutérium (H2) eloszlást adja a Qj-helyzetben: d0, 2,2%, dt 25,5%, d2, 72,3% ± 2%. Metilénklorid/ciklohexán-elegyből való átkristályosítás után színtelen kristályokat kapunk. Op.: 198 -201 °C (bomlik). Tömegspektrum m/e 360, 273, 174, IR (KBr) 1770, 1740 és 1710 cm"1, NMR (CDCla) 8 3,80 (s, 3), 5,32 (m, 3), 5,46 (d, 1, J =4,5 Hz), 5,67 (d, 1, J =4,5 Hz), 7,83 (m, 4). Analízis Ci 7Hj4N2OsS (358,372) képletre Számított: C = 56,98%, H = 3,94%, N = 7,82%, O = 22,32%, S = 8,95%. Talált: c = 56,96%, H = 3,85%, N = 7,94%. 3. példa 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4 karboxilát-l-oxid A) Sztanniklorid 6,0 g (12 mmól) 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicülanát-loxid és 500 ml száraz toluol elegyét 10 percig visszafolyatás közben forraljuk és a nyomokban levő víz felfogására Dean-Stark csapdát használunk. Ezután 1,8 g N-klórsSukcinimidet adunk az elegyhez és az egészet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd körülbelül 50 °C-ra hűtjük. A keletkező szulfinilklorid-oldathoz 1,8 ml vízmentes sztannikloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Ezután 100 ml vizet és 100 ml etilacetátot adunk az elegyhez, majd a szerves réteget elkülönítjük, utána 1 n sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, végül vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kikristályosítjuk és így 2,16 g (36%) cím szerinti terméket kapunk. Ezt az anyagot etilacetát/aceton-elegyből átkristályosítva széles prizmákat kapunk. On.: 200-201 °C. NMR (CDCla) S 3,5 és 3,75 (ABq, 2, J = 14 Hz), 4,55 (s, 2), 4,83 (d, 1, J = 4,5 Hz), 5,3 (s, 2), 5,33 (s, 1), 5,5 (s, 1), 5,78 (s, 1), 5,94 és 6,1 (q, 1, J = 4,5 Hz és 8,0 Hz), 6,9-8,3 (m, 9). Analízis C23H2iN308S (499,5) képletre Számított: C =55,31%, H = 4,24%, N = 8,41%, O =25,62%, S = 6,42%. Talált: C = 55,06%, H = 4,14%, N = 8,30%, O =25,62%, S = 6,26%. B) Cinkklorid 4’ -nitrobenzil-3 -metü-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3- -fenoxiacetamido- l-azetidinil)-3-butenoátot állítunk elő oly módon, hogy 1 g 4’-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillinát-szulfoxidot és 0,27 g N-klórszukcinimidet 40 ml 1,1,2-triklóretánban 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután 0,27 g cinkkloridot adunk a reakcióelegyhez és az egészet visszafolyatás közben forraljuk még 45 percig. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n sósavval kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A termék NMR spektruma azt mutatja, hogy az a kívánt 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l-oxid. C) Ezüst-p-toluolszulfonát 1 g 4,-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillinát-1-oxid és 0,27 g N-klórszukcinimid 10 ml száraz toluollal készített oldatát 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 0,61 g ezüst-p-toluolszulfonátot adunk a forró oldathoz. Az elegyet 45 percig keverjük, miközben szobahőmérsékletre hűl. Ezután a reakcióelegyet szüljük, vízzel kétszlr, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,43 g 4’-nitrobenzil-7 -f e nilacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxidot kapunk (kissé szennyezett) sárga hab alakjában. 4. példa 4’-nitrobenzÜ-7-ftálimido-3-metiléncefam-4-karboxilát-l -oxid 23,1 g 4’-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszulf!nil4- -oxo-3-ftálimido- l-azetidinil)-3-butenoát 400 ml diklórmetánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,1 ml vízmentes sztannikloridot. A reakció előrehaladtával a keletkező csapadék növekedését figyelhetjük meg, majd 45 perces reakcióidő után a reakcióelegyet 1 n kénsawal, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így 16,72 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az R- & S-szulfoxid-izomereket frakcionált átkristályosítással különítjük el, az átkristályosítás acetonból és diklórmetánból történik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
