177422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6- fenil-striazolo[4,3-a]pirido[2,3-f]-(1-4)-diazepinek előállítására

3

177422

4

aránya nagy jelentőségű. Ezen hányadosnak lehetőleg 1-nél nagyobbnak kell lennie, mivel az ataxiás hatás nem kívánatos. Ez azt jelenti, hogy egy olyan dózisnál, ahol a vegyületek kifejezett szorongásoldó hatást mutatnak, ataxiás hatás nem, vagy 5 csak kis mértékben léphet fel.

Az ataxiás hatás azt jelenti, hogy a mozgás koordinációjában zavarok állnak be. Ataxia = a mozgáskoordináció zavara.

A vegyületek ataxiás hatását egereken forgó-10 rudas teszttel vizsgáltuk.

Az alábbi táblázatban megadjuk ezenkívül a találmány szerinti vegyületek nyugtató (altatószer) hatását. Anxiolitikus szerként történő használat esetén ugyancsak fontos, hogy a nyugtató hatás és az anxiolitikus hatás aránya szintén 1-nél nagyobb legyen, mivel a nyugtató hatás (fáradtság fellépése) nem kívánatos. Ez azt jelenti, hogy olyan dózisban, ahol kifejezett anxiolitikus hatás lép fel, nyugtató hatás egyáltalán nem, vagy csak kis mértékben legyen jelen. A nyugtató hatást egereken az evipános alvási teszttel állapítottuk meg.

I. táblázat

la száma

Cardiazol-sokk

ED50 mg/kg per os

Forgórúdas

teszt

Evipános alvási teszt

Forgórúd/Cardiazol-sokk ED so értékhányados

Evipános alvási teszt/Cardiazol-sokk ED50 értékhányados

la

10,5

100

600

9,5

57

le

0,26

2,5

4,9

9,6

19

ld

3,1

3,4

14,5

U

4,7

2

35,5

100

100

2,8

2,8

4a

2,5

6,0

16,8

2,4

6,7

4c

4,3

20

8,8

4,6

2,0

5b

1,4

8,6

60

6,1

43

5c

2,15

53

53

25

25

5d

4,4

19

31

4,3

7,0

5e

4,7

27

18

5,7

8,2

5f

2,2

17

18

7,7

8,2

5g

1,48

3,8

25

2,6

17

5h

8,0

43

26

5,4

3,2

6a

0,26

2,5

4,9

9,6

19

6b

0,43

0,72

1,9

1,7

4,4

6c

2,85

3,3

17

1,2

6,0

7

1,78

6,0

4,35

3,4

2,4

8

2,95

4,95

6,1

1,7

2,1

9

2,63

6,5

16

2,5

6,1

A fent leírt vizsgálatokat az alábbi irtószerekkel 45 végeztük:

Cardiazol-sokk-módszer:

A Cardiazol-sokk-vizsgálatot Berger, F.M. és 50 munkatársai: J. Pharmacol. Exper. Therap. 116, 337—342 (1956) módszere szerint végeztük.

Egereken 150 mg/kg dózisú Cardiazol-adagolás szubkután injekció-formában először rövid ideig tartó, majd hosszú ideig tartó, és erős görcsökhöz, 55 majd, ezt követően 10-15 percen belül az állatok elpusztulásához vezet. A találmány szerinti hatóanyagok egy órával a kísérlet előtt történő orális adagolása a Cardiazol 100%-os letális hatását a dózistól függően visszaszorította. Az EDS0 értékeket 60 az egyes állatcsoportokban található túlélő állatok %-os arányából grafikusan határoztuk meg. Az ED so az a dózisérték, melynél a vizsgált állatok 50%-ánál kifejezett antikonvulzív hatás volt észlelhető. 65

Forgórúdas vizsgálat:

A vizsgálat során először 15 perccel a vizsgálati anyag adagolása után, majd minden 15. percben (az összes vizsgálati idő 120 perc) a vizsgált egereket forgórúdra helyeztük, és az állatokat - melyek 2 percen belül leestek — pozitívként értékeltük. A leeső állatok %-os arányából grafikusan, idő-hatásgörbén ábrázolva megállapítottuk az EDS0 értékeket. Az EDS0 érték (mg/kg testsúlyban kifejezve) azt a dózist jelenti, melynél a vizsgálati állatok 50%-ánál kifejezett szedatív hatás lépett fel.

Alvást erősítő hatás vizsgálata barbitál (Evipan) alvási vizsgálattal (a vizsgálatot a nyugtató hatás megállapítására használtuk)

Osterloh és munkatársai [Arzneimittel-Forschung 16, 901—910 (1966)] szerint egerekbe intraperitoneálisan 35 mg/kg dózisban hexobarb it ál-nátriumot adagoltunk 35 mg/10 ml oldatformában. A dózist

2