177417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azatetraciklusos vegyületek előállítására
23 177417 24 4 g (0,03 mól) alumíniumklorid 100 ml dimetiléteirel készített, jéggel hűtött oldatához keverés közben a nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 1,14 g (0,03 mól) lítiumalumíniumhidrid 75 ml vízmentes dietiléterrel készített szuszpenzióját adjuk olyan ütemben, hogy a reakdóelegy hőmérséklete ne emelkedjék 5° fölé. Ezután 2,93 g (0,01 mól) l,3,4,5-tetrahidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2-on 50 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját adjuk hozzá, és 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. 0-5°-ra történő lehűtés után a lítiumalumíniumhidrid felesleget 10 ml víz óvatos hozzácsepegtetésével bontjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 30—30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a 2,3,4,5-tetrahidro -lH-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepint nyeqük, mely metanolból történő átkristályosítás után 142—143°-on olvad. Kitermelés: 75%. A metánszulfonát olvadáspontja: 305—307°. A kiindulási anyagként alkalmazott 1,3,4,5-tetrahidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepin-2- -ont a következőképpen állíthatjuk elő: 198 g (0,5 mól) 10,ll-bisz(bróm-metil)-dibenzo[b,f]tiepint oldunk keverés közben, nitrogénatmoszférában és 50°-on 2,5 liter acetonitrilben. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt 59 g nátriumcianid 180 ml desztillált vízzel készített oldatát csepegtetjük, miközben enyhe hűtéssel a belső hőmérsékletet 50°-on tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keveqük 50°-on, majd 1,5 liter jeges vízhez folyatjuk, így a dibenzo[b,f]tiepin-10,ll- -diacetonitrÜ kristályosodik ki A szürke színű kristályos anyagot szűqük, vízzel, majd acetonitrillel mossuk, végül vákuumban szárítjuk 60°-on. Olvadáspontja 205— -207°. 145 g (0,5 mól) dib enzo[b ,f Jtiepin-10,11-diacetonitrilt oldunk keverés közben 2,75 liter metilén- Horidban. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 5—7°-on 30 percen át vezetünk száraz brómhidrogéngázt. Eközben egy kis idő múlva a reakcióelegyből sárga kristályos anyag válik ki. Ezután a brómhidrogéngáz bevezetését leállítjuk, és a reakcióelegyet még 30 percen át keverjük 5-7°-on. Az oldószer körülbelül fele mennyiségét vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó kristálypépet szűrjük, metilénkloriddal jól átmossuk, majd a világossárga kristályos anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk 60°-on. Az így keletkezett 2-amino-4-bróm-lH- *dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-hidrobromidot tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 90 g (0,2 mól) 2-amino-4-bróm-lH-dibenzo[2,3 : 6,7] tiepino[4,5-d]azepin-hidrobromidot, 1,5 liter dimetilformamidot és 1,3 liter vizet nitrogénatmosztférában keverünk, és forralunk 2 órán át visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 90—100°-on 800 ni vízzel hígítjuk, majd jéggel 5°-re hűtjük le. így az l,5-dihidro-2H-díbenzo[2,3 : 6,7]tiepino [4,5-d]-azepin-2,4(3H)-dion kristályosodik ki, melyet szűrünk, és vízzel és acetonnal utánamosunk. A nyerstermék 100°-on, csökkentett nyomáson történő szárítás után 253—256°-on olvad. 12. példa 22,8g (0,6 mól) lítiumalumíniumhidrid 3,5 liter vízmentes dietiléter és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készített szuszpenziójához 30 perc alatt, keverés közben, nitrogénatmoszférában 61,4 g (0,2 mól) l,5-dihidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion 200 ml vízmentes dietiléterrel készített szuszpenzióját adjuk, és közben a reakcióelegy hőmérsékletét 20—30°-on tartjuk. Ezután még 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd 0-5°-ra hűtjük le. 150 ml etilacetát, majd 300 ml víz óvatos hozzácsepegtetésével a lítiumalumíniumhidrid feleslegét megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, először 2 n sósavval, majd vízzel többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és teljesen bepároljuk. Maradékként nyerjük az l,3,4,5-tetrahidro-2H-dibenzo[2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-2-ont. Olvadáspontja 195—198°. 13. példa 8,38 g (0,03 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino [4,5-d]azepint keverés közben 40—50°-on 6 ml 85%-os hangyasavban oldunk. Az oldathoz 2,4 ml 35%-os formaldehidoldatot adunk, majd 12 órán át keveqük 95—100° belső hőmérsékleten. Ezután körülbelül 20°-ra hűtjük le, 100 ml vízzel hígítjuk, majd tömény .ammóniaoldattal a pH-ját fenoftaleinindikátorra alkálikusra állítjuk. így olajos anyag alakjában a 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3 :6,7] tiepino[4,5-d]azepint nyeqük. A nyers bázist éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer mossuk vízzel, majd nátriumszulfát felett történő szárítás után teljesen bepároljuk. A bázist a következőképpen alakítjuk metánszulfonátjává: 8,4 g nyers bázist oldunk 40 ml acetonban, és óvatosan 2,6 g metánszulfonsavat adunk hozzá. Ennek hatására a 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin-metánszulfonát kristályosodik ki, mely vízmentes etanolból iörténő átkristályosítás után 256—258°-on olvad. Kitermelés: 88%. 14. példa 8,38 g (0,03 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo[2,3:6,7] tiepino[4,5-d]azepint oldunk keverés közben 80 ml 50%-os ecetsavban. Ehhez az oldathoz egy részletben adunk 8,16 g (0,08 mól) ecetsavanhidridet, és 12 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet forgóbepárlóban teljesen bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot sósavval, 2 n nátriumhidroxioldattal és kétszer vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az éteres oldatot teljesen bepároljuk, eközben a 3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenzo [2,3 :6,7]tiepino[4,5-d]azepin marad vissza sárga olajos anyag alakjában. A nyers acetil-vegyület 9,4g-ját 150 ml vízmentes dietiléterben oldjuk, és ezt az oldatot 1,6 g (0,C42mól) lítiumalumíniumhidrid 50 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük, közben a reakcióelegy forrni kezd. Ezután még 6 órán át forraljuk vissza-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
