177415. lajstromszámú szabadalom • Acilezési eljárás fenilglicin-kloriddal
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 177415 Bejelentés napja: 1977. V. 13. (Cl—1737) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/68 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. III. 28. Megjelent: 1982. I*. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Imrei Lajos vegyésztechnikus 42%, Győri Jenő vegyészmérnök 32%, Csermely Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti György vegyészmérnök 26%, Budapest Termékek Gyára Rt., Budapest A------------------------------------------Acilezési eljárás fenilglicil-kloriddal 1 Az I képletű 6-amino-penicillánsav-szánnazék fontos gyógyszer, melyet egyre növekvő mennyiségben nagyiparilag állítanak elő 6-amino-penidllánsav adlezésével. Kémiai neve D(—)-a-amino-benzil-penicillin-trihidrát, vagy 6-[D-(2-amino-2-fenil-acetami- 5 do)] -3,3-dimetü-7-oxo-4-tia-l-azabidklo-[3.2.0]-heptán-2-karbonsav-trihidrát. A továbbiakban nemzetközi szabad nevén, ampicillin-trihidrát-nak nevezzük. Az ismert előállítási eljárások többsége megegyezett a következő reakciósémában: a D(—)-fenilglidn 10 primer amino-csoportját védőcsoporttal látták el és ezzel a vegyülettel adlezték a 6-amino-penicillánsavat majd a védőcsoportot eltávolították (154 934 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás). Az eljárások munkaigényesek és a hozam is ala- 15 csony. A rokon ciklohexadienil-származék előállítására ismert eljárás volt a 6-amino-penidllánsav acilezése dklohexadienil-glicil-klorid sósavsóval (3 829 576 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). 20 Ennél a reakdótípusnál a primer amino-csoport védelmét az ásványi sav-só látta el. E módszernél több probléma jelentkezett: A helyettesített alfa-amino-acetil-kloridot vizes sósavval vitték oldatba. A reakdóelegyben levő víz 25 hidrolitikus hatásának kiküszöbölésére azonban alacsony hőmérsékleten kellett dolgozni, s így az ismert reakdóközegben a szokásos savmegkötő szerekből keletkező sók kiváltak. Ez a keverhetőséget és a hőelvonást annyira lerontotta, hogy a reakdó 30 nagyüzemben csaknem kivitelezhetetlen volt. Magasabb hőmérséklet, vagy nagyobb mennyiségű víz alkalmazása, (amikor a sók oldatban vannak) a főreakdó szempontjából nem volt kedvező. A rossz hozammal kapott termék optikai tisztasága a gyógyászati követelményeknek nem felelt meg. Ismert továbbá 6-amino-penicillánsav szilil-észterének fenilglicin-klorid sósavsóval való adlezése abszolút közegben etilénoxid, vagy propilénoxid jelenlétében. (2 063 268 sz. NSZK-beli közzétételi irat). Az eljárás hátránya, hogy a szilil-észterek viszonylag drága vegyületek és az észter-csoport savas hidrolízise nem csak a kémiai lépések számát növelte, hanem az adott reakdókörülmények a végtermék minőségét is rontották. Ismert volt még 6-amino-penidllánsav adlezése feníl-glícil-klorid sósavsójával vizes közegben (1 400 236 sz. Nagy-Britannía-i szabadalmi leírás). Ezen eljárás során a hidrolízisveszély miatt (-40)°C-on dolgoztak. Az eljárással nagyobb méretekben sem valósítható meg a hidrolitikus folyamatok visszaszorítása és ezért a szabadalmi leírásban ismertetett mintegy 80%-os kitermelés csupán az ott megadott néhány grammos mennyiségekkel sikerülhetett . Találmányunk tárgya eljárás I képletű penidllánsavszármazék előállítására 6-amino-penicillánsav sójának adlezésével oly módon, hogy 6-amino-penicillánsav szerves vagy szervetlen savval képezett 17741
