177408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tetrahidrofurfuril-6,7-benzomorfánok előállítására
15 177408 16 rofurfurilbromidból kapott reakcióterméket a 10. példával analóg módon alumíniumoxidon kromatografálva tisztítunk. A kapott bázist 10 ml vízmentes etanolban feloldjuk, és az oldathoz vízmentes éterben 2 n etanolos sósavat adunk, amíg megzava- 5 rosodik. A hidroklorid kikristályosodik, amelyet éjszakán át állni hagyunk, majd leszívatunk, és 1 :1 arányú etanol-éter-eleggyel, majd éterrel mossuk, és 80°-(Mi szárítjuk. 1,0 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 239°, amely etanol és éter ele- 10 gyéből átkristályosítva nem változik. A kapott termék a reakció során keletkező két racém diasztereomer egyikének hidrogénkloridja, a másik az anyalúgból különíthető el. a) eljárásváltozat (±)-2-Tetrahidrofurfuril-2,-hidroxi-5-metil- 20 -6,7-benzomorfán-metánszulfonát 2,03 g (0,01 mól) (±)-2’-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfánból és 1,97 g (0,012 mól) (±)-tetrahidrofurfurilbromidból az 1. példával analóg módon 2,1 g, 25 cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 171-172°, amely 5 ml etanolból és dietiléterből átkristályosítva nem változik. A kapott termék a reakció során keletkező két racém diasztereomer egyike, a másik az anyalúgból különíthető el. 30 14. példa a) élj ár ás változat 35 (±)-2-TetrahidrofurfurÜ-2,-hidroxi-5-etil-6,7--benzomorfán 2,17 g (0,01 mól) (±)-2’-hidroxi-5-etil-6,7-benzo- 40 morfánból és 1,97 g (0,012 mól) (±)-tetrahidrofurfurilbromidból a 10. példával analóg módon eljárva 2,0 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 150—151°, amely 40 ml acetonból és 30 ml vízből átkristályosítva nem változik. A kapott termék a 45 reakció során keletkező két racém diasztereomer egyike, a másik az anyalúgból különíthető el. 15. példa 50 a) eljárásváltozat (+)-2-Tetrahídrofurfuril-2’-hidroxi-5-(n-propil)-6,7-benzomorfán 55 2,31 g (0,01 mól) (±)-2’-hidroxi-5<n-propil)-6,7- -benzomorfánból és 1,97 g (0,012 mól) (±)-tetrahidrofurfurilbromidból kiindulva a 10. példával analóg módon 2,1 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olva- 60 dáspontja 152°, amely 30 ml metanolból és 40 ml vízből átkristályosítva nem változik. A kapott termék a reakcióban keletkező két racém diasztereomer egyike, a másik az anyalúgból különíthető el. 65 16. példa b) eljárásváltozat (±)-2-Tetrahidrofurfuril-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán (I és II racém diasztereomer) 21.7 g (0,1 mól) (±)-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7- -benzomorfánt melegítés közben feloldunk 400 ml metanolban, és az oldathoz szobahőmérsékleten erőteljes keverés közben 25 g káliumkarbonát 40 ml vízzel készült oldatát adjuk. A bázis és a karbonát egy része finom kristályos keverék alakjában kiválik. További erőteljes keverés közben a szuszpenzióhoz 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 22,2 g (0,165 mól) tetrahidrofurán-2-karbonsavkloridot, és további 1 óra hosszat keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml kloroformmal és 100 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist a kloroformos rétegtől elválasztva még 1 ízben 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 100 ml n sósavval és 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 50 ml toluol hozzáadása után vákuumban bepároljuk. A maradék 2-(tetrahidro-2-furoil)-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán, amelyet a következő módon redukálunk: A bepárlási maradékot 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldatot 20 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 12 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és jéggel hűtött szuszpenziójához. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, és keverés és jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 50 nil vizet, majd hozzáadunk 1200 ml telített diammóniumtartarát-oldatot, választótölcsérben összerázzuk, és leülepedés után a felső tetrahidrofurános fázist a nehezebb vizes rétegtől elválasztjuk. A tetrahidrofurános oldatot vákuumban bepároljuk, és a vizes oldatot 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatban a tetrahidrofurános oldat bepárlási maradékát feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Maradékként nyers diasztereomcr keveréket kapunk, amelyet a 6. példával analóg módon 8 ml tömény sósavval és 100 ml éterrel a hidrokloridon keresztül szétválasztunk. A szétválasztás után 11,3 g tiszta I diasztereomer-hidrokloridot kapunk 294° olvadásponttal, és 9,3 g II diasztereomer-bázist 166° olvadásponttal. 17. példa b) eljárásváltozat (-)-2<D-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] és (-)-2-(L-tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] 8.7 g (0,04 mól) ( 1 R,5R,9R)<-)-2,-hidroxi-5$-dimetü-6,7-benzomorfán 87 ml vízmentes metilénkloriddal és 16 ml trietilaminnal készült szuszpen-8
