177408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tetrahidrofurfuril-6,7-benzomorfánok előállítására
9 177408 10 bői építhetjük fel, amelyhez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinádókat tartalmazó oldatok édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy 5 cukrot, valamint ízesítőanyagokat, például aromákat, amilyen a vanília- vagy narancskivonat tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpenziós segédanyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és éti- 10 lénoxid kondenzádós termékeit vagy tartósítószereket, például p-hidroxibenzoátot tartalmazhatnak. Injekciós oldatokat szokásos módon például tartósítószerek, amilyen a p-hidroxibenzoát vagy stabilizátorok, amilyenek a kompléxonok hozzáadá- 15 sával állíthatunk elő, és injekdós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. A hatóanyagokat, illetve hatdanyagkombinádókat tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, például 20 tejcukorral vagy szorbittal összekeveqük és zselatinkapszulákba töltjük. Alkalmas kúpok előállítására a hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinádókat a szokásos hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polieti- 25 lénglikollal vagy ezek származékaival összekeveijük. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. a) Optikailag aktív alapváz reakdója optikailag 30 aktív tetrahidrofurfuril-vegyületekkel. 1. példa a) eljárásváltozat (-)-2^D-Tetrahidrofurfuril)-[(lR,5R,9R)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán]--metánszulfonát 35 40 metanol és 6 ml víz elegyéből kristályosítjuk. Éjszakán át 2°-on állni hagyjuk, majd a kristályos anyagot leszívatjuk, és kevés vízzel metanollal mossuk. 80°-cm szárítva 2,3 g (76,5%) kristályos bázist kapunk, amely 197°-on olvad. Vizes metanolból átkristályosítva olvadáspontja 201°, és ismételt átkristályosítás után nem változik. [ű]d5 = -108,5° (c = 1, metanolban). Metánszulfonáttá való átalakításhoz 1,55 g (0,005 mól) kristályos bázist 8 ml etanolban 0,47 g metánszulfonsav hozzáadásával feloldunk, és az oldathoz zavarosodásig vízmentes étert adunk, kb. 40 ml-t. Az oldatot zárt edényben 2°-on több napig állni hagyjuk, mire a só durva kristályok alakjában kiválik. A kristályos anyagot leszívatjuk, etanol és éter 1:1 arányú elegyével, majd éterrel mossuk, és 50°-on szárítjuk. 1,4 g (70,5%), cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 70°. A hjgroszkópos anyag olvadáspontja etanol és éter elegyéből átkristályosítva és nagyvákuumban 50°-on szárítva, nem változik. 2. példa a) eljárásváltozat (+)-2-(L-Tetrahidrofurfuril)-[(lS,5S,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] 2,17 g (0,01 mól) (lS,5S,9S)<+)-2’-hidroxi-5,9- -dimetil-6,7-benzomorfánból, 1,26 g nátriumhidrogénkarbonátból és 1,82 g (0,011 mól) L<+)-tetrahidrofurfurilbromidból az 1. példával analóg módon vizes metanolból kristályosítva 2,2 g (72,5%), cím szerinti vegyületet kapunk 199° olvadásponttal. Olvadáspontja vizes metanolból átkristályosítva 200° [“Id5 = +109,3° (c = 1, metanolból).-3. példa 2,17 g (0,01 mól) (lR,5R,9SM-)-2’-hidroxi-5,9- -dimetil-6,7-benzomorfánt, 1,26 g nátriumhidrogénkarbonátot és 1,82 g (0,011 mól) D-(—)-tetrahidrofurfurilbromidot 15 ml dimetilformamid és 25 nü 45 tetrahidrofurán keverékében 75 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 35 ml kloroformmal és 35 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist választótölcsérben elválasztva a vizes 50 oldatot még 2 ízben 15-15 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloróformos oldatokat 30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott nyers reakcióterméket közvetlenül vagy alumínium- 55 oxidoszlopon kromatografálással tisztítva kristályosítjuk. Az oszlopkrömatografáláshoz a nyers terméket 25 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot 50 g alumíniumoxiddal (III aktivitású, semleges) töltött oszlopra kloroformmal felvisszük. Az eluálást 60 99 térfogat kloroform és. 1 tf. metanol keverékével végezzük, és 10—20 ml-es eluátumokat gyűjtünk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után a tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml 65 a) eljárásváltozat (-)-2-(L-T etrahidrofurfuril)-[( 1 R’5R,9R)-2 -hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] 2,17 g (0,01 mól) ( lR,5R,9R)-(-)-2,-hidroxi-5,9- -dimetil-6,7-benzomorfánból, 1,26 g nátriumhidrogénkarbonátból és 1,82 g (0,011 mól) L-(+)-tetrahidrofurfurÜbromidból az 1. példával analóg módon vizes’'metanolból kristályosítva 2,3 g (76,5%), cím szerinti vegyületet kapunk 133° olvadásponttal. Olvadáspontja vizes metanolból átkristályosítva 137°. [ajp5 = —98,5° (c = 1, metanolból). 4. példa a) eljárásváltozat (+)-2<D-Tetrahidrofúffurfl)-[(lS,5S^S)-2’-hidroxi-5,9-dimetíl-6,7-benzomorfán] 2,17 g (0,01 mól) (lS,5S^S)<+)-2’-hidroxi-6,9- -dimetil-6,7-benzomorfánból, 1,26 g nátriumhidrogénkarbonátból és 1,82 g (0,011 mól) D-(—)-tetra-5
