177406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-1-azobiciklo [3.2.0]heptán-7-on származékok előállítására
7 177406 8 Az (I) általános képletű vegyületekből a napi dózis általában 50-1000 mg, többnyire azonban 100-500 mg. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyület mellett penicillin-származékként előnyösen amoxicillint tartalmaz. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa s 1.1 4-(4-Metiltio-2-oxo-azetidin-l-il)-3-oxo-vajsav-metilészter (A reakciót az (1) reakció vázlat szemlélteti) 7,3 g (0,062 mól) 4-metiltio-azetidin-2-ont 40 ml száraz dimetilformamid és 40 ml száraz 1,2-dimetoxi-etán elegyében oldunk, és az oldatot —20 °C hőmérsékletű fürdővel hűtve keverjük, miközben 6,3 g (0,131 mól) nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet erőteljesen keverjük —20 °C-on a levegő nedvességének kizárásával a hidrogénfejlődés megszűnéséig. Ehhez körülbelül 5 perc szükséges. Ezután 13,5 g (0,069 mól) 4-bróm-aceto-ecetsav-metilészter 10 ml száraz 1,2-dimetoxí-etánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá 2-3 perc alatt. A brómvegyület hozzáadása után a hűtő-fürdőt jeges vizes hűtővel cseréljük fel, és az elegyet további 30 percig keverjük a nedvesség kizárásával, majd 200 ml jeges vízbe öntjük, és az elegy; savasságát pH = 4 értékre állítjuk be hideg citromsav-oldat hozzáadásával. Az elegyet 200 ml etilacétáttal keverjük, szűrjük, a szilárd anyagot a szűrén további etilacetáttal jól átmossuk. A szűrletet összerázzuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, majd pedig mágnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó 11,5 g sötét olajat 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáló szerként etilacetát/petroléter alkalmazásával. 3,6 g (25%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, ragacsos anyag formájában. Számított mólsúly a C9H13NO4S képlet alapján: 231,05652. Talált: M+ = 231,05676. Infravörös spektrum: (kloroform) ymax "értékek, cm-1: 1760 (0-laktám karbonil-csoport), 1740 (kiszélesedés, ketoészter karbonil-csoport). MMR-spektrum: (deutero-kloroform ô-értékek, ppm: 2,03 (3H, szingulett, -SCH3), 2,99 [1H, kettős dublett, J = 16 Hz, J’ = 2,5 Hz, azetidinon C(3)H], 3,45 [1H, kettős dublett, J=16Hz, J’ = 5 Hz, azetidinon C(3)H], 3,50 (2H, szingulett, -COCH2CO-), 3,74 (3H, szingulett, -COOCH3), 3,90 (1H, dublett, J = 18 Hz, =NCHHCO-), 4,88 [1H, kettős dublett, J = 5Hz, J’ = 2,5Hz, azetidinon C(4)H]. m/e (2,5%, it) 185 (10), 184 (83), 152 (30), 142 (22), 130 (27), 116 (10), 115 (100), 110 (28), 102 (65), 101 (52), 88 (73), 87 (55), 82 (75). 1.2 3-Oxo-4-(4-klór-2-oxo-azetidin-l -il)- vaj sav-metilészter (A reakciót a (2) reakcióvázlat szemlélteti) 0,3 g 3-oxo-4-(2-oxo-4-metiltio-azetidin-l-il)-vajsav-metilésztert 10 ml száraz széntetrakloridban oldunk, és az oldathoz keverés és jeges hűtés közben, a nedvesség kizárásával egy részletben hozzáadunk 1,5 ml száraz Széntetrakloridban oldott 0,09 g klórt. Ezután a' reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 3 percig keverjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 5 ml friss széntetrakloridban oldjuk, és az oldószert ismét lepároljuk csökkentett nyomáson. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, ragacsos anyag formájában. Infravörös spektrum: (kloroform) nmax-értékek, cm-1: 1790 (/W aktám karbonil-csoport), 1750 (keto-észter karbonil-csoport). MMR spektrum: (deutero-kloroform) S -értékek, ppm: 3,22 [1H, kettős dublett, J = 15 Hz, J’ = 1,5 Hz, azetidinon C(3)H], kb. 3,7 [1H, átfedett multiplett, azetidinon C(3)H], 3,55 (2H, szingulett, —COCHjCO-), 3,74 (3H, szingulett,-COOCH3), 3,90 (1H, dublett, J=18Hz, =NCHHCO—), 4,49 (1H, dublett, J = 18Hz, =NCHHCO—), 5,82 [1H, kettős dublett, J = 4Hz, J’ = 1,5 Hz, azetidinon C(4)H]. 1.3 (E)-3-Metoxi-kaibonil-metflén-4oxa-l-azabiciklo[3.2.0]-heptan-7-on (A reakciót a (3) reakdóvázlát szemlélteti) 0,2 g 4-(4-klór-2-oxo-azetidin-l-il)-3-oxo-vajsav-metilésztert 5 ml száraz dimetilformamidban oldunk, és az oldathoz 0,2 g finomra porított, vízmentes káliumkarbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük a nedvesség kizárásával 18 órán át, majd 50 ml etilacetáttal hígítjuk, és háromszor vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,078 g sárga ragacsos anyag marad vissza, amelyet 20 g szilikagélen kromatografálunk etilacetát/petroléter alkalmazásával. 0,042 g (26%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, ragacsos anyag formájában, amely éter és pentán elegyéből átkristályosítva színtelen tűkristályok alakjában válik ki, op. 64—65 °C. Számított mólsúly a C8H9N04 képlet alapján: 183,05315. Talált: M+= 183,05317. Ultraibolya spektrum: (etanol) \max = 234 nm (e 17000). Infravörös spektrum: (kloroform) ‘'max-értékek, cm-1: 1805 (0-laktám karbonil-csoport), 1715 (észter karbonil-csoport), 1665 (C=Q, 1120 (C-O). MMR spektrum: (deutero-kloroform) 5-értékek: 3,05 [1H, dublett, J = 16Hz, C(6)H], 3,47 [1H, kettős dublett, J = 16Hz, J’ = 2Hz, C(6)H], 3,64 (3H, szingulett, —COOCH3), 3,88 [1H, kettős dublett, J = 18Hz, J’ = 2Hz, C(2)H], 5,02 [1H, kettős dublett, J = 18 Hz, J’ = 2Hz, C(2)H], 5,45 (1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
