177404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív azatetraciklusos vegyületek előállítására
3 177404 4 kai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Ezeket a vegyületeket azonban - kifejezett antihisztamin és antiszerotonin aktivitásuk mellett - sokkál inkább a központi idegrendszert (CNS) stimuláló, mint a központi ideg- 5 rendszert gátló aktivitás jellemzi. Ennélfogva a területen átlagos ismeretekkel rendelkező szakember megfelelő kísérletek végrehajtása nélkül feltétlenül azt várná, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új I általános képletű vegyületek hasonló10 tulajdonságokat mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 1,4-diazepin-vegyületek azonban nem várt módon meglepően értékes központi idegrendszert gátló tulajdonságokkal, különösen trankvilláns,15 szedatív és hipnotikus hatássd rendelkeznek. Érdemes megjegyezni, hogy ezeket a központi idegrendszer gátlását jelentő hatásokat fokozza a vegyületeknél megfigyelt kifejezett hipotermiás hatás. A fent említett korábban ismert vegyületekkel össze-20 hasonlítva az I áltdános vegyületeknél ezenkívül az antihisztamin és antiszerotonin aktivitás szétválása figyelhető meg, az antihisztamin hatás javára. Az I áltdános képletű vegyületek benzolgyűrűi előnyösen nem helyettesítettek, azaz Rt, R3 és R4 2S jelentése hidrogénatom, vagy mono-szubsztitudtak, ahol az egyetlen szubsztituens előnyösen a 8- vagy 14-helyzetet fogldja el. Hasonlóan előnyös, ha Rs hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. A vegyületek szerkezeti képletben a négy gyűrűt A, 30 B, C, illetve D betűkkel jelöljük, ahol D a „diazepin”-gyűrű, az A és C gyűrűk a B gyűrűhöz kapcsolódva dibenzazepino- (ha X metilcsoportot jelent) vagy dibenzoxazepino (ha X jelentése oxigénatom) -gyűrűt dkotnak. 35 Az a) eljárásvdtozat szerinti redukció szokásos módon, az amido-csoport redukciójára áltdános an ismert körülmények között történhet. Erre a célra előnyös redukálószerek a diborán és a komplex fém-hidridek, különösen előnyös a lítium-dumí- 40 nium-hidrid felhasználása. Ha az I áltdános képletű vegyületeket a b) eljárásváltozat szerint állítjuk elő, Y jelentésében az éterezett hidroxücsoport jelölhet például 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, míg az észterezett hid- 45 roxücsoport kifejezés datt például 1-6 szénatomos acüoxicsoportot, így például acetoxicsoportot értünk. Y azonban előnyösen hdogénatomot vagy szabad hidroxücsoportot jelent. A gyűrűzárási reakciót, amely szakember számára ismert módon vé- 50 gezhető, előnyösen vdamely nem poláros oldószerben, így toluolban vagy xilolban, vagy vdamely aprotikus poláris oldószerben, ügy mint dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy acetonitrüben hajijuk végre, és előnyösen emelt hőmérsékle- 55 tét dkdmazunk, amely előnyösen az alkdmazott oldószer forráspontjának felel meg vagy kissé az datt van. Ha Y hdogénatomot jelent, a gyűrűzárási reakció lejátszódását megkönnyíti vdamdy bázis, így 60 például piridin vagy trietilamin jelenléte, mert a bázis segít eltávolítani a reakció során keletkezett hidrogén-hdogenid-vegyületet. Másrészt, ha Y hidroxücsoportot, észterezett hidroxücsoportot vagy éterezett hidroxücsoportot jelent, a reakciót elő- 65 nyösen vdamely sav (beleértve a Lewis-savakat is), így trifluorecetsav, kénsav, foszforsav, foszfor-oxiklorid, polifoszforsav-észter, bórtrifluorid, dumínium-triklorid és egyéb, ezekkel ekvivdens hatású ismert vegyületek jelenlétében hajtjuk végre. A fenti eljáráshoz hasonló egy vdtozat - amelyet nem igénylünk külön —, eszerint vdamely III dtdános képletű diamint vagy vdamely sav-addíciós sóját, ahol a képletben Ri, R3s R4J R5 és X a korábban megadott jelentésű, egy 1,3-dihdo-propánnd reagáltatunk, ahol az utóbbi vegyületben a hdogénatomok egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok lehetnek. A két halogénatom tehát, amint az szakember számára könnyen belátható, lehet azonos vagy különböző. A hdogénatomok jelentése előnyösen bróm- vagy klóratom. A kondenzálást a diamin-típusú vegyületek és a düialo-vegyületek reagáltatására dtdánósan ismert módon hajtjuk végre. A kondenzálás végrehajtható bármely alkdmas oldószerben, ahol előnyösnek bizonyultak az aprotikus poláris oldószerek, úgymint a dimetü-szulfoxid, dimetü-formamid vagy az acetonitril, de a reakció oldószer dkdmazása nélkül is kivitelezhető, ami másszóvd azt jelenti, hogy a dihdo-propán a reagens és oldószer szerepét egyaránt betölti. Bár ezt a reakciót egylépéses kondenzációként hajtjuk végre, vdójában két lépésben megy végbe. Az első lépésben az 1,3-dihdo-propán a legbázisosabb nitrogénnel, azaz az oldalláncban levő nitrogénnel reagd és ezáltd egy IV áltdános képletű intermedier vegyület keletkezik, amelyben Y jelentése halogénatom. A c) eljárásváltozat szerinti reakciónd a gyűrűzárást emelt hőmérsékleten, vdamely sav (beleértve a Lewis-savakat) jelenlétében végezzük. Erre a célra ugyanazok a savak alkalmasak, amelyek példáit a b) eljárásvdtozattd kapcsolatban korábban megadtuk. A fenti reakciók során kiindulási anyagiként haszndt II, III, IV és V dtdános képletű vegyületek szakember számára ismert eljárásokkd elődlíthatók. A III áltdános képletű kiindulási anyag az irodalomból ismertek, lásd például a már idézett 3 534 041 és 3 701 778 számú amerikd egyesült államokbeli szábaddmi leírásokat, míg a II, IV és V dtdános képletű kiindulási anyagokat a következőkben tárgydjuk részletesebben. Néhány, a II és IV dtdános képletű vegyületek előáüítására szolgdó eljárást az A—E reakcióvázlatokkd szemléltetünk. Az V dtdános képletű kiindulási anyagok a 4 025 513 számú amerikai egyesült államokbeli szabaddmi leírásban ismertetett eljárássd teljesen andóg módon állíthatók elő. A szerkezetükben szereplő optikaüag aktív szénatom következtében az I dtdános képletű vegyületek optikaüag aktív formákban is előfordulhatnak. A tdálmány szerinti eljárássd előáflrtott vegyületekkel kapcsolatban az „1—4 szénatomos dkflcsoport” kifejezés datt egyenes vagy- elágazó szénláncú 1-4 szénatomos dkUcsoportot, így metfl-, etfl-, propfl-, izopropfl-, butü-, izobutfl-, szek-2
