177398. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 3',4'-didezoxikanamicin b előállítására
3 177398 4- a kanamicin B-t szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk, melynek általános képlete RaS02X — ahol R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, aril- vagy araikilcsoport és X jelentése halogénatom — bázis jelenlétében és üy módon 1 általános képletű penta-N-szulfonüezett kanamicin B-t kapunk — ahol Rb jelentése —S02 Ra csoport — ahol Ra jelentése a fenti, - az 1 képletű szulfonüezett vegyületet alkilidénező, arilidénező, ciklohexilidénező vagy tetrahidropiranilidénező szerrel kezeljük és ezáltal a 4”- és 6”-hidroxilcsoport-párt védjük és ily módon 2 általános képletű vegyületet kapunk — ahol Rb jelentése a fenti és Z jelentése alküidén-, arilidén-, ciklohexilidén- vagy tetrahidropiranilidéncsoport,- a 2 általános képletű vegyületet ezután RaS02X általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk - ahol Ra és X jelentése a fenti - feltéve, hogy ez a szulfonil-halogenid azonos vagy különbözik az első szulfonilezési lépésben használt szulfonil-halogenidtől és ily módon a 3 általános képletű vegyületet kapjuk - ahol Rb és Z jelentése a fenti, Rc jelentése ugyanaz mint Rb, azonban vagy azonos Rb-vel, vagy különböző is lehet Rb-től és Rd hidrogénatom vagy Rc csoport,- a 3 általános képletű vegyületet fémjodiddal kezeljük és így eltávolítjuk a 3’- és 4’-diszulfonil-észter csoportokat és így 4 általános képletű 3’,4’-telítetlen vegyületeket kapunk - ahol R , Z és Rd jelentése a fenti,- a 4 általános képletű 3’,4’-telítetlen vegyületet gyengén savas körülmények között hidrolizáljuk és a Z védőcsoprtot eltávolítva az 5 általános képletű vegyületet kapjuk - ahol Rb és Rd jelentése a fenti,- az így kapott 5 általános képletű vegyületet alkáli fémmel vagy alkáli földfémmel kezeljük folyékony ammónia jelenlétében vagy rövidszénláncú alkilamin vagy ezek elegye jelenlétében, hogy ily módon az Rb és Rd képletű védőcsoportokat eltávolítsuk és így a 6 képletű 3’,4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B-t kapjuk és a fenti vegyületet hidrogénezzük és így kapjuk a végterméket a 3’,4’-didezoxikanamicin B-t. A DKB előállítására szolgáló fenti szintézis módszert azon új felismerés alapján dolgoztuk ki, hogy a kanamicin B öt aminocsoportját úgy is védhetjük, hogy aminovédőcsoportként RaS02 képletű szulfonilcsoportot alkalmazunk, ahol Ra lehet rövidszénláncú alkil-, aril- vagy aralkücsoport, ezek a csoportok természetükben eltérnek az irodalomból ismert, erre a célra használt alkoxikarbonilcsoporttól és az így előállított védett kanamicin B származékot alkilidénező-, arilidénező, ciklohexilidénező- vagy tetrahidropiranilidénező-szerrel reagáltatjuk, hogy a kanamicin B néhány hidroxilcsoportját védjük és a 4”- és 6”-hídroxücsoportokat szelektíven védhetjük ezek acetál- vagy ketálcsoporttá alakításával, anélkül, hogy a 3’- és 4’-hidroxilcsoportokat védőcsoporttal látnánk el, ha a védőreakciót meghatározott körülmények között hajtjuk végre. Az így kapott 2 képletű 4”,6”-0-védett származékot ezután 3 képletű 3’,4’-di-0-szulfonilezett termékké vagy 3’,4’,2”-tri-0-szulfonilezett termékké alakítjuk . megfelelő szulfonilező szerrel történő reagáltatással és ha ezt a szulfonüezett terméket alkáli fémjodiddal kezeljük, eltávolítjuk a 3’- és 4’-szulfonü-észter csoportokat és a megfelelő 4 képletű 3’,4’,-didezoxi-3’-éno-származékot kapjuk. Ha ezt a 3’,4’-didezoxi-3’-éno-származékot gyenge savval, például vizes ecetsavval kezeljük, akkor a 4”- és 6”-hidroxücsoportpár védőcsoportjait hidrolitikusan távolíthatjuk el, anélkül, hogy az aminocsoportot védő szulfonil- vagy az esetleg jelenlevő 2”-szulfonü-észter csoportokra hatnánk és a kapott 5 képletű 3’,4’-didezoxi-3’-éno-származékot, amelyről a 4”- és 6”-hidroxücsoportok védőcsoportjait eltávolítottuk, alkáli fémmel vagy alkáli földfémmel reagáltatjuk folyékony ammónia jelenlétében és az aminovédő Rb képletű szulfonücsoportokat eltávolíthatjuk és az aminovédőcsoportok eltávolítása hatására egyidejűleg eltávolíthatjuk a 2”-szulfonücsoportot a 2”-hidroxilcsoportról, ha üyen 2”-szulfonücsoport jelen van, mint hidroxüvédőcsoport és a kapott 6 képletű védőcsoport-mentes származékot, azaz a 3’-éno-kanamicin B-t katalitikusán redukálhatjuk hidrogénnel, hogy ily módon a DKB végterméket kapjuk. A jelen találmány célja tehát a DKB előállítására szolgáló olyan eljárás kidolgozása, amely az 1 349 302 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban felsorolt hátrányoktól mentes. A találmány másik célja olyan javított eljárás kidolgozása a DKB szintétikus előállítására, amely kevesebb reakciólépésből áll és jobb termeléssel adja a DKB-t, mint az 1 555 661 nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt új eljárás. A találmány másik célja a következőkből derül ki. További kutatásunk folyamán azt találtuk, hogy a fent leírt nagy-britanniai szabadalmi leírásban szereplő szintézist oly módon módosíthatjuk, hogy az amino-védő szulfonücsoportot más aminovédőcsoporttal, mégpedig szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzüoxikarbonücsoporttal helyettesítjük, egyébként a DKB-t azonos reakciólépésekkel állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a közbenső termékként kapott 3’,4’-di-0-szulfonüezett vagy 3’,4’,2”-tri-0-szulfonüezett kanamicin B-t alkáli fémjodiddal és egy redukáló fémmel, például cinkporral, kell kezelni, hogy a megfelelő 3\4’-didezoxi-3’-eno-kanamicin B származékot kapjuk és meglepő módon a kiindulási kanamicin B-re számított teljes termelést hozzávetőleg 10%-kal vagy többel lehet emelni, úgy, hogy a DKB összes termelése elérheti az 50%-ot vagy ennél többet. A találmány szerint I képletű 3’,4’-didezoxikanamicin B-t állítunk elő oly módon, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet -.ahol R1 szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzüoxicsoport, mint aminovédőcsoport és R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alküszulfonflcsoport, arilszulfonücsoport vagy aralkilszulfonücsoport, mint hidroxü-védőcsoport — folyékony ammónia jelenlétében alkáli fémmel vagy alkáli földfémmel reagáltatunk, hogy az R1 és R2 védőcsoportokat (ha R2 nem hidrogénatom) a II általános képletű vegyületről egyszerre távolíthassuk el és ily módon III általános képletű 3 ’,4 ’-didezoxi-3 ’-eno-lcanamicin B-t állítunk elő és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
