177382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-amino-acetamido-oxadetia-cefém-karbonsav-származékok előállítására
5 177382 6 e) 7-a-helyzetű metoxi-csoport bevitele Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekbe 7a-helyzetű metoxi-csoportot viszünk be önmagában ismert módon, pl. lítiummetiláttal és tercier butilhipohalogenittel metanolban való reagáltatással. Az (I) általános képletű oxadetia-cefalosporinok igen hatásos antibakteriális szerek, melyek más cefalosporinokkal és penicillinekkel szemben rezisztens törzsek és Gram-negatív törzsek ellen is hatékonyak. Az (I) általános képletű vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének antibakteriális hatását az I. táblázatban levő adatokkal igazoljuk. I. táblázat Teszt—vegyület Minimális gátlási koncentráció (meg/ ml) Baktérium Staphylococcus aureus C-14 1,6 3,1 1,6 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,2 0,01 0,1 Escherichia coli 73 0,4 12,5 25 Klebsiella pneumoniae 0,01 0,01 0,05 Klebsiella sp. 363 0,1 12,5 100 Proteus mirabilis PR-4 0,4 0,4-1,6 Proteus vulgaris CN-329 0,2 0,2 0,8 Enterobacter cloacae 233 0,8 0,1 0,8 Serratia marcescens 13880 0,8 0,05 0,8 Pseudomonas aeruginosa 25619 3,1 0,8 0,8 Pseudomonas aeruginosa Denken 12,5 6,3 6,3 Pseudomonas aeruginosa 24 25 3,1 6,3 Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk (nátriumsó alakjában): A = 7a-metoxi-7/3-[D-a-fenil-N-(4-etil-2,3- -dioxo-1 -piperazinilkarbonil)■glicilamino ]-3 -( 1 -metil-1H -tetrazol-5 - -il-tiome til)-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, B = 7-[D-a-(p-hidroxifenil)-N-(4-etil-2,3- -dioxo-1 -piperazinilkarbonil)-glicilamino J-3 -( 1 -metil-1H-te t razol-5 -il-tiometil)-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, C = 7-[D<ü-(p-hidroxifenil)-N-(4-etil-2,3- -dioxo-1 -piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav (kontroll vegyület). Az összehasonlító vizsgálatok szerint az (I) általános képletű vegyületek különösen Gram-negatív törzsekkel szemben hatásosabbak, mint a megfelelő tio-vegyületek. A többi (I) általános képletű vegyület az A- és B-vegyülethez hasonló antibakteriális hatást mutat. Az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag alkalmas sóik a humán- és állatgyógyászatban baktériumok által előidézett fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Találmányunk ennek megfelelő valamely (I) általános képletű vegyületet, észterét vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. Szilárd hordozóanyagként pl. laktózt, szaccharózt, keményítőt, dextrint, nátriumhidrogénkarbonátot, talkumot, kaolint, bentonitot, kalciumkarbonátot, paraffint stb. alkalmazhatunk. Gélszerű vagy folyékony hordozóanyagként pl. zselatint, vizet, etanolt,' izopropanolt, kloroformot, glicerint stb. használhatunk. Aeroszol készítmények freont (védjegy) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában pl. tabletta, kapszula, drazsé, granula, porkeverék, injiciálható oldat, kenőcs, aeroszol, kúp alakjában formulázhatjuk. A készítmények . hatóanyagiartalma 0. 01—99 súly % lehet. A napi hatóanyag dózis általában kb. 250 mg és 5 g közötti érték, azonban ettől a felhasználás körülményeitől, a beteg állapotától, a fertőző baktérium érzékenységétől, az adagolás módjától és időtartamától függően eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1. 128 mg D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilamino)-fenil-ecetsavat 4 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, majd 34 pl oxalilklorid és 3p 1 dimetilformamid elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz benzolt adunk és szárazra pároljuk. A kapott termék a D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilamino)-fenilacetilklorid. Másik lombikban 101,7 mg 7a-metoxi-7j3-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert 3 ml diklórmetánban oldunk és az oldatot 0 °C-ra hütjük. Az elegyhez D-a-(4-etil-2,3-dioxo-l -piperazil-karbonilamino)-fenilacetilklorid és 2 ml diklórmetán oldatát adjuk, majd 5 perc elteltével 16/al piridint adagolunk be. A reakcióelegyet 2,5 órán át 0 °C-on keverjük, etilacetáttal hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 2% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát eleggyel eluáljuk. Színtelen hab alakjában 30,2 mg 7a-metoxi-7/3-[D-a-fenil-N-(4-etil-2,3- -dioxo-1- piperazinilkarbonil)-glicilamino]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. IR „chci3; 3410 3280, 1790, 1710, 1684 cm'1. max NMR 5cdci3 : 1,17 t (7 Hz) 3H, kb. 3,4 4H, 3,50 s 3H, 3,85 s 3H, kb. 3,9 2H, 4,27 s 2H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
