177307. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6a,10a-cisz- hexahidro-dibenzopiramonok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 177307 LEÍRÁS isi Bejelentés napja: 1977. VII. 5. (El—751) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 311/80 Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1976. VII. 6. (702,804) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. III. 28. '■s Megjelent: 1982. XII. 31. Feltalálók : Blanchard William Bevan, vegyész, Indianapolis Indiana Ryan Charles Wilbur, tudományos munkatárs, Indianapolis Indiana Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas : Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana Amerikai Egyesült Államok Űj eljárás 6a, 1 Oa-eisz-hexahidro-dibenzopiranonok előállítására í A találmány tárgya új eljárás, melynek során 5- -szubsztituált rezorcint a 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on új ketáljával reagáltatunk kondenzációt elősegítő katalizátor jelenlétében, és a reakció eredményeként fo mennyiségben a 6a,I0a-cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont nyerjük. Bizonyos dibenzo-piranonok hasznos gyógyszerek. Nemrég fedezték fel, hogy a 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-alkil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H -dibenzo[b,d]pírán-9-on termékek különösen alkalmasak fájdalom, félelem és depresszió kezelésére, amint az a 3,928,598. 3,944,673 és 3,953,603 sz. amerikai szabadalmi leírásokból látható. Ilyen vegyületek Fahrenholtz, Lurie és Kierstead J. Am. Chem. Soc. 88, 2079 (1966), 89, 5934 (1967) folyóiratokban közzétett leírásai szerint 5-alkil-rezorcin és a-acetil-glutársav-dietilészter reakciójával állíthatók elő, melyekből etil 4-metil-5-hidroxi-7-alkil-kumarin-3-propionát keletkezik, melyet fémhidriddel ciklizálnak, és így nyerik a megfelelő l-hidroxi-3-alkil-7,10-dihidro-6H-dibenzo[b,d]-pirán-6,9(8H)diont. A 9-oxo csoport ketalizáöiójával, melyet a metil-magnéziumbromidos reakció, majd- pedig deketalizáció követ, a megfelelő 1-hidroxi,~3'a1kiF6.6-dimetil-6,6a,7.8-tetrahidro-9H-dibenzofb,d]piran-9-öm nyeljük. Ezen vegyület redukciója főleg (kb. 24%) a megfelelő 6a, tOa-transz-1 -hidroxi-3-alkil-6.6-dimetil-6,6a,7,8,10,l0a-hexahidro-9H-oibenzo[b,d]pirán-9-ont eredményezi, ugyanakkor kis mennyiségben (kb. 20°„) a kevésbé aktív 6a,10a-cisz-izonoer is képződik. A transz-dibenzo-piranonok ilyen előállításának hátránya, hogy 2 soklépcsős, kitermelése alacsony, továbbá a transz izomert el kell választani a cisz izomertől. Nemrég fedezték fel, hogy a 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo-piranonok könnyen átalakíthatok a megfelelő 5 transz izomerré, és a cisz-hexahidro-dibenzo-piranonokat egy lépésben nagy kitermeléssel elő lehet állítani. Közelebbről, a 6a,10a-cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, miközben alumínium halogeniddel reagál szerves oldó- 10 szerben, epimerizációt szenved, és a megfelelő 6a, 10a-transz-hexahidro-dibenzo-piranon keletkezik. A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo-piranon előállítására, mely képletben R jelentése 5—10 szénatomszámú alkilcsoport, 15 és a 6a és 10a helyzetben lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz helyzetben vannak. Az eljárás során valamely általános képletű 5-szubsztituált rezorcint — amelyben R jelentése ugyanaz, mint fent reagáltatunk egy III általános képletű 4-( 1 -hidroxi-1 -meti!-etil)-3-ciklohexenon-ke- 20 tállal, ahol n jelentése 0 vagy 1, és R' és R" egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, bórtribromid. bórtrifluorid vagy ónklorid katalizátor jelenlétében, szerves oldószerben—20 és 100C közötti hőmérsékleten 0,5—8 órán keresztül. 25 A Ili általános képletű új cikfohexenon-ketálokat úg> állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű ciklohexanon-karboxilát-ketált reagáltatunk metil-magnéziumbromiddal dietiléter jelenlétében 0—25 C közötti hőmérsékleten. Az itt használt „6a,10a-cisz” kifejezés a vegyület 6a és 30 10a helyzeteiben lévő hidrogénatomjainak egymáshoz vi-177307
