177272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amfoter polién antibiotikumok N,N,N- trimetil-származékainak előállítására
7 177272 8 A tisztított termék UV-spektruma : abszorpciós maximumok 345 + 2, 363+2 és 406 + 2 nm hullámhossznál; 382 nm hullámhossznál az extinkció 1150. 1 g tisztított tennék potenciometriás titrálása: 5 0,1 n kálium-hidroxid-oldat: 0,61 ml, 0.1 n sósav-oldat: 10,8 ml. A termék megoszlási konstansa az 1. példában leírt rendszerben 1,1. 10 4. példa Az 1. példában leírt módszert megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 5 g amphotericin B-t 80 ml dimetilformamidban oldunk, 2,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot 15 adunk hozzá, és olyan oldatot öntünk hozzá, amely 20 ml dimetilformamidban 4,4 g metiljodidot tartalmaz. 4,3 g 65% N,N,N-trimetil-amphotericin B tartalmú terméket kapunk. A tisztított termék jellemző adatai megfelelnek annak, 20 mint amit az 1. példában leírtunk. 5. példa A 2. példában leírt módszert ismételjük meg azzal az el- 25 téréssel, hogy a 6 g dimetilszulfátot 5 g metiljodiddal helyettesítjük. 4,5 g 38% N,N,N-trimetil- nystatin tartalmú terméket kapunk. A tisztított termék jellemző adatai megfelelnek annak, mint amit a 2. példában leírtunk. 30 6. példa Az 1. példában leírt módszert ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy 5,0 g amphotericin B-t 80 ml dimetilszulfo- 35 xidban oldunk, 3,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd azután egy olyan metilező oldattal elegyítjük, amely 20 ml dimetilszulfoxidban 5,0 g metiljodidot tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. 4,6 g 35% N,N,N-trimetil-amphotericin B-t tártál- 40 mazó terméket kapunk. A tisztított termék jellemző adatai megfelelnek annak, mint amit az 1. példában leírtunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás amfoter polién antibiotikumok új (I) általános képletű N,N,N-trimetil-származékainak — az (I) általános képletben R az amphotericin B, a nystatin vagy a mykoheptin karboxil-csoport nélküli aglikonját jelenti -előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő amfoter polién antibiotikumot az aminocsoportjában szervesoldószer jelenlétében metilezőszerrel, előnyösen metilhalogeniddel, metilszulfáttal vagy szerves szulfonsavak metilésztereivel célszerűen savmegkötőszer jelenlétében kimerítően metilezzük, majd a végterméket elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként metiljodidot vagy dimetilszulfátot alkalmazunk. 3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerként dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban hajtjuk végre. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként nátriumhidrogénkarbonátot alkalmazunk. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a nátriumhidrogénkarbonátot a kiindulási antibiotikumhoz képest 0,5—2,5:1 súlyarányban alkalmazzuk. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a metilezést 25—45 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gombaellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy N,N,N-trimetil-amphotericin-B-t, N,N,N-trimetil-nystatint vagy N,N,N-trimetil-mykoheptint a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos töltő-, hordozó- és/vagy hígítóanyagok, kikészítési segédanyagok, adott esetben szín-, íz- és/vagy illatjavító adalékok felhasználásával, az ilyen készítmények előállításánál szokásos módszerek alkalmazásával gyógyászati készítménnyé, előnyösen tablettává, kapszulává, granulává, hintőporrá, infúziós vagy orális beadásra szánt oldattá, szuszpenzióvá, illetve emulzióvá, vagy kenőccsé, krémmé vagy aerosolos készítménnyé készítünk ki. 2 db. ábraoldal A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója H2.64yy.óó-42 Alföldi Nyomda, Debrecen l-eielos vezető. Bcnkn István igazgató 4
