177271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a neamin 6-O és 3'- O- D-glikozil-analógjainak előállítására
magyar népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 177271 0 Bejelentés napja: 1976. IX. 8. (UO—124) Elsőbbsége: 1975. IX. 8. (611349) Amerikai Egyesült Államok Nemzetközi osztályozás: C 07 H 15/22 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1981. II. 28. HIVATAL Megjelent: 1982. X. 31. Feltaláló : Szabadalmas : Magerlein Barney John vegyész. Portage, Michigan, The Upjohn Company, Kalamazoo, Amerikai Egyesült Államok Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a neamin 6-0- és 3’-0-D-gliiko/iI-anaIógiainak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a neamin 6-0- és 3’-0-D-glükozil-analógjainak előállítására. Ezek az új vegyületek értékes antibakteriális hatással rendelkeznek. A 2-dezoxi-sztreptamin-vázat tartalmazó, mikrobiológiai úton előállított aminoglükozid okban az 5-O-helyzet- 5 hez pentofuranozil-szubsztituens vagy a 6-O-helyzethez hexopiranozil-szubsztituens kapcsolódik. Az 5-O-helyzetben pentofúranozil-szubszlituenst tartalmazó antibiotikumok közül példaként a paromomicint, a neomicint, a lividomicint és a ribosztamicint, a 6-O-helyzetben hexo- 10 piranozil-szubsztituenst tartalmazó antibiotikumok közül pedig példaként a kanamicin B-t és a gentamicin Cia-t említjük meg. A neaminhoz szerkezetileg hasonló, a 6’helyzetben azonban amino-csoport helyett hidroxil-csoportot tartalmazó paromamin 6-0-pentafuranozil-szár- 15 mazékainak előállítását a Tetrahedron Letters 46, 4013 (1974) közlemény ismerteti. A találmány tárgya eljárás új aminoglükozidok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, továbbá a fenti vegyületek szintézisében alkalmazható közbenső termékek 20 előállítására. A találmány szerinti eljárással pontosabban a neamin 6-0- és 3’-0-D-gIükozil-analógjait és az e vegyületek szintézisében alkalmazható közbenső termékeket állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható új aminoglükozid-vegyületek antibiotikus hatással rendel- 25 keznek. A találmány szerinti eljárás hét alapműveletből áll: (1) a kiindulási neamin-aglükon amino-csoportjait védjük -, (2) a kapott vegyület 5-ös és 6-os helyzetű hidroxilcsoporfjait ketá[képzéssel védjük; (3) a vegyület 3’- és 30 2 4’-helyzetű hidroxil-csoportjait célszerűen p-nitro-benzoil-kloriddal acilezzük; (4) a ketál-védőcsoportot lehasítjuk: (5) a kívánt cukor-csoportot ismert Koenigs-Knorr glükozilezési reakcióval a neamin-vázhoz kapcsoljuk; (6) a neamin 3’-0-D-glükozil-analógjainak előállítása esetén az 5,6-ketál-védőcsoportot szelektíven eltávolítjuk és (7) kívánt esetben a védőcsoportokat és/vagy a nitrobenzoilcsoportot lehasítjuk. A neamin 3’-0-D-glükozil-analógjainak előállítása esetén a fenti szintézis (3) és (4) lépését elhagyjuk. A találmány szerinti eljárás számos új jellemzővel rendelkezik, és igen előnyösen alkalmazható az új aminoglükozidok előállítására. A találmány szerinti eljárás során az amino-csoportokat a szokásos benziloxikarbonil-csoportok helyett trifluoracetát-csoportokkal védjük. F \ időcsoport a benziloxikarbonil-csoportnál egyszerűbben alakítható ki és könnyebben hasítható le (a triíluoraeetilcsoport enyhe lúgos hidrolízissel egyszerűen eltávolítható); a triffuoracetil-származékok a megfelelő benziíoxíkarbonil-vegyületeknél lényegesen jobban oldódnak szerves oldószerekben, így a trifluoracetil-származékok a benziloxikarbonil-vegyületeknél könnyebben kezelhetők és tisztíthatok (ez elsősorban a kromatográfiás tisztításnál érvényesül); továbbá, figyelembe véve hogy a trifluoracetilszármazékok illékonyabbak a benziloxikarbonil-veg\ liléteknél, e vegyületek gázfázisú kromatográfiával is elemezhetők, és ezáltal a szintézis könnyebben kézbentarthatóvá válik. A szakirodalom adatainak figyelembevételével rendkívül meglepő az is, hogy a találmány szerinti eljárás során a ketálképzés igen nagy szelektivitással zajlik le. A Bull. 177271
