177222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes, új tetraciklononán-származékok előállítására
11 177222 12-8-metiTtetraciklo[4,3,0,02-4,03T]nonánt G. N. Schrauzer és P. Glöckner módszerével állíthatjuk elő (Chem. Ber. 97, 2451 [1964]). Az idézett közleményben megadott hozamot azonban kísérleteinkben nem sikerült elérnünk, és tiszta terméket csak hosszadalmas oszloprokatográfiás tisztítással sikerült előállítanunk. A termék gáz/folyadék kromatográfiás elemzés alapján 95% exo-izomert és 5% endo-izomert tartalmazott. 9. példa 500 mg endo-8-ciano-exo-8-metil-tetraciklo[4,3,0,02-4,03-7]nonánt (80% endo-ciano-izomert tartalmazó anyag) Q,5 g lítium-alumínium-hidriddel redukálunk. A reakcióelegyet a 8. példában közöltek szerint dolgozzuk fel. Termékként endo-8-aminometil-exo-8-metil-tetraciklo[4,3,0,02-4,03’7]nonán-hidrokloridot (80% endo-aminometil-vegyület és 20% exo-aminometil-vegyület elegye) kapunk; op.: 222 °C. A kiindulási anyagként felhasznált endo-nitril-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő : 2,22 g (0,022 mól) diizopropilamin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, 5—10 °C-on, lassú ütemben 15,4 ml 1,43 x 10 3 mólos tetrahidrofurános butillítium-oldatot (= 0,022 mól butillítium) adunk, és az elegyet további 15 percig keverjük. A kapott oldatot —78 °C-ra hűtjük, majd az oldathoz 3,045 g (0,022 mól) 8-ciano-tetraciklo[4,3,0,02-4,0-3-7]nonán 4,5 g hexametílfoszforamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át —78 "C-on keverjük, majd az elegybe ugyanezen a hőmérsékleten 3,55 g (0,025 mól) metiljodid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1,5 órán át —78 C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot 3 x 15 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk. A termékként kapott endo-8-ciano-exo-8-metil-tetraciklo[4,3,0,02-4,03'7]nonán gáz/folyadék kromatográfiás elemzés alapján 80% endo-ciano-izomert és 20”„ exo-ciano-izomert tartalmaz; fp.: 118—120 C/18 Hgmm. 10. példa 1.1 g 8-aminometil-tetraciklo[4,3,0,02-4,0,-7]nonán és etilformiát elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. 8-(N-Formil-aminometil)-tetraciklo[4.3,0,0H05-7]nonánt kapunk. A kapott terméket éteres oldatban az előző példákban közölt módon lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a képződött aminvegyületet hidrokloridja formájában különítjük el. 225—226 C-on olvadó 8-(N-metil-aminometil)-tetraciklof4,3.0,02'4,0-3-7]nonán-hidrokloridot kapunk. 11. példa 0,5 g 8-cianometil-tetracikIo[4,3,0,02'4,03-7]nonánt a 6. példában ismertetett körülmények között 0,5 g lítium-alumínium-hidriddel redukálunk. Termékként 252_254 °C-on olvadó 8-(2-amino-etil)-tetraciklo[4,3,0,02-4,0’-7]nonán HCl-t kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 8-cianometil-tetraciklo[4,3,0,02-4,03T]nonánt a következőképpen állíthatjuk elő: 87 g 8-ciano-tetraciklo[4,3,0,02'4,03'7]nonán 600 ml széntetrakloriddal készített oldatához 168 g foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet 60 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 1 liter zúzott jég és víz keverékébe öntjük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist 200 ml 10 vegyes %-os vizes nátriumkarbonát-oldattal és 100 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert, majd a maradékot vákuumban desztilláljuk. 83%-os hozammal 8- -ciano-8-klór-tetraciklo[4,3,0,02-4,03-7]nonánt kapunk; fp.: 136—140 °C/20 Hgmm. 13,45 g, a fentiek szerint előállított klórnitril-vegyület 60 ml etanollal készített oldatát jégfürdőn 0 °C-ra hűtjük, és az oldatba keverés és hűtés közben 2,4 g nátriurahidroxid 20 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegybe 27 ml 29 vegyes %-os vizes hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk; ekkor az oldatból sűrű, fehér csapadék válik ki. A kapott elegyet 3 órán át 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fehér csapadékot leszűrjük és félretesszük. A szűrletből vákuumban lepároljuk az etanolt, és a vizes maradékot 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljúk. A kapott fehér, szilárd maradékot egyesítjük az előzőekben kapott fehér, szilárd csapadékkal, és etanolból átkristályosítjuk. 124—126°C-on olvadó 8-klór-8-karbamoil-tetraciklo[4,3,0,02 4,03'7]nonánt kapunk. 19,75 g, a fentiek szerint előállított klór-amid-vegyület, 16,8 g káliumhidroxid és 200 ml n-propanol elegyét 40 percig nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A propánok vákuumban lepároljuk, és a maradékot 100 ml víz és 100 ml éter között megoszlatjuk. A szerves fázist 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot vákuumban desztilláljuk. 8-oxo-tetraciklo[4,3,0,02'4,03'7]nonánt kapunk; fp.: 124—130 °C/29 Hgmm. 2,4 g, előzetesen olajmentesre mosott nátriumhidriddiszperzióhoz 100 ml dimetilszulfoxidot adunk, és az elegyet nitrogén-atmoszférában 35 percig 75—80 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az elegybe 17,7 g/dietil-ciano-metil-foszfonát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegybe 13,4 g, a fentiek szerint előállított 8-oxo-tetra-ciklononán-vegyület 100 ml dimetilszulfoxid és 100 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 1000 ml vízbe öntjük, majd 5 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az cxtraktuníoKaí egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 8-ciano-metilén-tet-raciklo[4,3,0,02-4,03-7]nonánt kapunk: fp.: 138 140 C 18 Hgmm. 6,17 g, a fentiek szerint előállított telítetlen nitril-vegyületet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson, 1,7 g 5 súly %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 200 ml e.tanolos oldatban hidrogénezünk. A hidrogén-abszorpció megszűnésekor a reakcióelegyet szűrjük, és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
