177154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás dimer vinka alkaloidok előállítására
3 177154 4 I általános képletü vegyületek természetes konfigurációjú izomeijei szintetikus úton előállíthatok. Az I általános képletű vegyületek közül ismert vegyület az V általános képletnek megfelelő vinblasztin. valamint ennek származékai, a dihidrovinblasztin (eb- 5 ben R3 és R4 hidrogénatom), a dezmetil-vinblasztin, ahol R! hidrogénatom, és a dezmetil-dihidro-vinblasztin, ahol R,, R3 és R4 hidrogénatom. Ugyancsak ismert a leurozin, amely a vinblasztintól abban különbözik, hogy R’3 és R’s együttesen 10 epoxi-csoportot képez, R”5 etil-csoport és R”3 hidrogénatom, valamint ennek származéka, a dezmetil-leurozin, amely a leurozintól abban különbözik, hogy Rí szubsztituense hidrogénatom. Az I általános képletű vegyületeket a találmány 15 szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R,, R2, Rs, Ré és R7 jelentése a fenti, egy reakcióképes immóniumion-képző vegyület jelenlétében egy III általános képletű vegyülettel, ahol R’3- R’4 - R? • R’e , R”3 20 és R”s jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletü immóniumsót, ahol X° egy szerves vagy szervetlen sav anionja, és az imént felsoroltaknak megfelelő szubsztituensek jelentése változatlan, redukáljuk. 25 Immóniumion-képző vegyületként előnyösen szerves vagy szervetlen savak halogenidjeit, anhidridjeit vagy sóit, éspedig halogénezett (előnyösen fluorozott) vagy nem-halogénezett karbonsavak emlí- 30 tett származékait használjuk. A sók közül megemlítjük a higany(II)-sókat. Az immóniumion-képző vegyületek közül megemlítjük továbbá példaként az ecetsavanhidridet, a trifluorecetsavanhidridet, a higanyacetátot, a hi- 35 gany-trifluoroacetátot és a higany-etiléndiamin-tetraacetátot. A IV általános képletű immóniumsó anionja azonos az immoniumion-képző vegyület anionjával. A IV általános képletű immóniumsót általában 4q úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű alkaloidot és egy III általános képletű alkaloid N’boxidját egy szerves oldószerben egy immóniumion-képző vegyület feleslegben vett mennyiségével keverjük. Szerves oldószerként előnyösen valamilyen 45 klórozott oldószert, például metilénkloridot, diklóretánt vagy kloroformot használunk. A IV általános képletű immóniumsót előnyösen alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0°C és -78 °C 50 között állítjuk elő. Végrehajthatjuk azonban a reakciót más hőmérsékleten is. A II és III általános képletű vegyületet előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén vagy argon atmoszférában reagáltatjuk egymással. A reakció általában 1 órán 55 belül végbemegy. A IV általános képletü immóniumsót előnyösen egy alkáli-bórhidriddel redukáljuk I általános képletű vegyületté. Alkáli-bórhidridként például nátriumbórhidridet használunk. A redukciót elvégez- 60 hetjük azonban katalitikus hidrogénezéssel is, valamely katalizátor jelenlétében. A redukciót általában egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban hajtjuk A redukciót általában alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A bórhidrides redukciót elvégezhetjük bármilyen nyomáson, a katalitikus hidrogénezéshez viszont előnyösen az e műveletnél szokásos túlnyomást alkalmazzuk. A redukciót elvégezhetjük az első lépésben használt oldószerben, de eljárhatunk úgy is, hogy az első lépés befejezése után az oldószert ledesztilláljuk, és a redukcióhoz egy másik oldószert használunk. A találmány szerinti eljárás előnye a korábban ismert eljárásokhoz képest, hogy általa közvetlenül előállíthatok a természetes eredetű vegyületeknek megfelelő termékek, vagyis azok, amelyek 16-helyzetű szénatomjának konfigurációja azonos a természetes eredetű vegyületekével. Az olyan vegyületek, amelyek a 16-helyzetben a természetes eredetű vegyületektől eltérő konfigurációt mutatnak, egyáltalán nem vagy csupán kis mértékben rendelkeznek daganatgátló hatással. A találmány szerinti eljárással a 16-helyzetben természetes és nem-természetes konfigurációt mutató I általános képletű vegyületek keverékéhez jutunk. E keverék komponenseit önmagukban ismert fizikai vagy kémiai módszerekkel, így kromatográfiával, gél-szűréssel vagy kristályosítással különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen használhatjuk II általános képletű kiindulási vegyületként az aszpidospermidin-típusú alkaloidokat, így a vindolint (R! =-CH3, R2 =OCH3, R3 és R4 kettős kötést képez, R5 = OH, R6 = COOCH3 és R7 = OCOCHj), a 14,15 dihidro-vindolint (a helyettesítők jelentése ugyanaz, mint a vindolinnál, csak R3 és R4 hidrogénatomot jelent), a vindorozint (R!=CH3, R2 = H, R3 és R4 kettős kötést képez, Rs=OH, R6=COOCH3 és R7=OCOCH3), a 11 -metoxi-2,16-dihidro-Na-metil taberzonint (Rjí=CH3, R2=0CH3, R3 és R4 kettős kötést képez, Rs = H, R6 = COOCH3 és R7 = H) és az említett vegyületek származékait. III általános képletü kiindulási vegyületként előnyösen az ibogamin-típusú alkaloidokat használjuk, így a koronaridint (R’2 = R’3 = R”3 = R’s = R’6 = H, R’4 = COOCH3 és R”s =C2H5), akatarantint(R’2 = R”3 = R’Ä =H, R’3 és R’5 kettős kötést képez, R’4 = COOCH3 és R ’ ’ 5 =C2H5), az allokatarantint (R’2 =R”3 = R”s =H, R’a és R’s kettős kötést képez, R’g =C2H5, R’4 =COOCH3), vagy a dihidroallokatarantint i(R’2 = R”3 = R”s = R’3 = R’s = H, R’6 =C2Hs, R’4 =COOCH3) vagy ezek Nb-oxidjait. Ha a III általános képletű kiindulási vegyületet N’b-oxidja alakjában használjuk, ez utóbbit a III általános képletű vegyület oxidációjával állítjuk elő. Oxidálószerként perbenzoesavakat, így p-nitro-perbenzoesavat használhatunk, de használhatjuk a hidrogén-peroxidot is. A II és III általános képletű vegyületek részben ismertek, részben ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az alábbiakban közöljük az e vegyületekre vonatkozó irodalmi forrásokat: 2
