177133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és helyzetben alfa-aminooxisavat tartalmazó angiotenzin-II-antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására
5 177133 6 1. Táblázat Az 1-es helyzetben a-aminooxisavakat tartalmazó angiotenzin-II analógok hatása a vérnyomásra (Hgmm), angiotenzin-II infúzió alatt Analógok Vérnyomáscsökkenés (Hgmm) 10pg/kg 20 Mg/kg iv. i.v. beadásakor (Aminooxiacetil1, Leu8 )-Ang-II-33 ±3,6 -42 ± 4,2 (D-a-aminooxipropionil1, Leu8 )-Ang-II-30 ±3,4 -38 ±3,8 (Aminooxiacetil1, Ile8)-Ang-II-28 ±2,0 -40 ±5,7 Saralasin-41 ±2,5 A táblázat adataiból látható, hogy valamennyi 1-helyzetben a-helyzetű aminooxicsoportot tartalmazó alifás karbonsavgyökkel helyettesített angiotenzin-II analóg jelentős vérnyomáscsökkentő hatás- 5 sál bír. A hatás nagysága a dózissal arányosan változik. Vizsgálatainkat kiteijesztettük az irodalomban nem alkalmazott szubkutan felhasználási módra is. 10 Ez esetben a vizsgálandó anyagot tartalmazó fiziológiás konyhasó oldathoz még karboximetilcellulózt (CMC), illetve zselatint is tettünk. Az eredmények, amelyek 5-5 állaton végzett kísérletek átlagait és a középérték szórását mutatják, a 2. táblázatban 15 láthatók. 2. Táblázat Az 1-helyzetben a-aminooxisavat tartalmazó angiotenzin-II analógok hatása a vérnyomásra angiotenzin-II infúzió alatt s. c. adagolással Vérnyomáscsökkenés (Hgmm) Analógok Dózis Oldószer 15 30 60 120 fiz. só + perc múlva (Aminooxiacetil1, Leu8 )-Ang-II 200 CMC-21 ±5,8 —26 ±7,2-13 ±9,4-5 ±7,8 200 zselatin-23 ±2,0-21 ± 2,2-10 ±2,8-1 ±5,1 (D-a-aminooxipropionil1, Leu8 >Ang-II. 200 CMC-21 ±6,7-24 ±5,7 —16 ± 5,1-1 ±4,0 200 zselatin-24 ±5,7-21 ±5,6-9 ± 5,7-3 ± 8,8 A táblázat adatai szerint új vegyületeink szubból származó csoportok rövidítésére a megfelelő kutan alkalmazás mellett még 60 perc múlva is 40 aminosav szimbólum elé tett O-betűt használjuk. szignifikánsan csökkentik a kísérletesen előidézett így: OGly = aminooxiecetsav, OAla = a-aminooxipromagas vérnyomást. pion sav stb. További rövidítés: PFP = pentafluorfe-A találmány szerinti peptideket, valamint azok nil. sóit a szokásos gyógyszerkészítmények formájában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szervetlen vagy szerves vivőanyag kíséretében tartalmazzák. így a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd liofilizátumok, ekkor vivőanyagként peptidekkel nem reagáló vegyületek például szénhidrátok jöhetnek számításba, lehetnek híg vagy tömény szuszpenziók és emulziók, amelyek különböző tartósító és stabilizáló segédanyagokat is tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények felhasználhatók diagnosztikumként a renális eredetű hipertenziók differenciált megkülönböztetésére, továbbá a terápiásán is minden olyan szindrómánál, ahol a kóroki szerepet az emelt renin vérszint játssza. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjait az alábbi példák szemléltetik. A példákban alkalmazott rövidítések a szakirodalomban használt rövidítéseknek felelnek meg [J. Bil. Chem. 247, 977 (1972)]. Az a-aminooxisavak-A vegyületek előállítása során a bepárlásokat 45 mindig Büchi-íéle Rotavapor készülékben végeztük. Az olvadáspont meghatározások dr. Tottoli-féle (Büchi) készülékben történtek. A vékonyréteg-kromatogramokat Stahl szerint készített Kieselgel G márkanevű szilikagél rétegen készítettük. A kroma- 50 togramok kifejlesztésére a következő oldószerelegyeket használtuk: 1. etilacetát: (pirídin—ecetsav—víz = 20-6-11) = 95 :5 55 2. etilacetát: (piridin— —ecetsav—víz = 20-6-11) = 90 : 10 3. etilacetát: (piridin— —ecetsav—víz = 20-6-11) = 80: 20 4. etilacetát: (piridin— 60 —ecetsav—víz = 20-6-11) = 70 :30 5. n-butanol: ecetsav : víz = 4:1:5 6. n-butanol : ecetsav : : piridin : víz = 30 : 6 :20 : 24 7. n-butanol : etilacetát : 65 : ecetsav : víz = 1 : 1 : 1 : 1 3
