177120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diklór-6-oxo-7-metil- 7-fenil-1,2,7,8- tetrahidro-6H-indeno [5,4-b] furán- karbonsav előállítására
3 177120 4 reakcióba egyik reakciókomponenssel sem. Alkalmas oldószerek például a következők: alifás és cikloalifás szénhidrogének, például heptán, ciklohexán stb., széndiszulfid és halogénezett szénhidrogének, például széntetraklorid, metilénklorid stb. A Fríedel-Crafts reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között bármilyen hőmérsékleten végrehajthatjuk, előnyösen azonban 0°C-on dolgozunk széndiszulfid jelenlétében. A Friedel-Crafts reakcióval kapott (Ic) képletű 4- acil-származékoi, ahol módosított Mannich-reakcióvál alakítjuk az (Id) képletű 2-metilén-származékká. A reakció során az (1c) képletű 4-acil-származékot bisz(dimetilamino)-metánnal reagáltatjuk ecetsavanhidrid jelenlétében. A kapott (Id) képletű 2’-metilén-származékból Lewis-sav, például kénsav, trifluor-ecetsav vagy polifoszforsav jelenlétében végrehajtott, alkilezéssel egybekötött gyűrűzárással nyeljük a (Ilb) képletű 5- metoxi-indar.on-származékot. A ’(X) képletű kiindulási vegyület előállítására a. (11a) képletű 5-metoxi-indanon-származékot (Q, H5 )2 ÍZ difenil-jód-halogeniddel, ahol Z jelentése halogénatom," előnyösen jód- vagy brómatom, arilezzük. Az ilyen, módon képződő (Ilc) képletű vegyületet a (Ilb) képletű 5-metoxi-indanon-származék CH3Z általános képletű metilhalogeniddel történő alkálezétével is előállíthatjuk, ahol Z jelentése a fenti. A- (ne)" képletű vegyületet pirídin-hidrokloriddal vagy ■ alumíoiumkloriddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, majd a képződött (Ild) képletű indanon-származékot allil-bromiddal a (He) képletű 5-allil-éterszármazékká alakítjuk. Az allil-bromidos reakció során az allil-bromidot általában feleslegben alkalmazzuk, és ekkor egyúttal reakcióközegül is szolgálhat. A reakcióhoz más oldószerek is alkalmazhatók, feltéve, hogy nem lépnek reakcióba a reakciókomponensekkel. így használhatunk, például etanolt, dimetil-formamidot stb. A reakciót általában bázis, pékiául nátrium-alkoxid, káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre, 25—100 °C közötti hőmérsékÍeten,. és a befejezéshez általában 0,5-2 óra szükséges. . .. A (He) képletű 5-allil-éter-származékból Claisen-átrendezéssel .állítjuk elő a (Ilf) képletű 4-allil-származékot. . Fhheg az előállítási reakcióelegyet 100-220 °C közötti hőmérsékleten hevítjük, azonban úgy is eljárhatunk, hogy a (Ile) képletű allil-éter-származékot képződése után elkülönítjük, oldószerben például N .N-dimetil-anilinben, N,N-dietil-anilinben oldjuk és 0,5--4 órán át tartjuk az oldatot az oldószer forráspontján. A (Ilf) képletű 4-allil-származékot persawal, például m-klór-pf'rbenzoesavval, vagy perecetsawal kezeljük, oldószer, például metilénklorid, kloroform, ecetsav stb. jelenlétében 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Ekkor az először képződő (Ilg) képletű epoxi-vegyület (X) képletű indenofurán-származékká ciklizálódik. A (X) képletű indenofurán-származékot ezután oxidációval alakítjuk az (I) képletű vegyületté. Az oxidációt célszerűen oxidálószerrel, például krómsavval, káliumpermanganáttal stb. végezzük. A reakció hőmérséklete általában 0°C és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet. A találmány szerinti eljárás másik változata szerint az (I) képletű vegyületeket valamely (VII) képletű vegyület és valamely CH3 Z képletű alkil-halogenid — ahol Z jelentése halogénatom, például bróm-, klór- vagy jódatom - reakciójával állítjuk elő. A (VII) képletű kiindulási vegyület a (Vila) képletű vegyület nátrium-analgámmal történő redukciójával, majd a kapott (VIII) képletű vegyület oxidációjával állítható elő. A redukciót általában feleslegben vett vizes nátríumhidrogénkarbonát oldatban végezzük, 2-24 órán és 0—25 °C-on. A képződő (VIII) képletű vegyület szintén diuretikus-szaluretikus, urikoszurikus és vérnyomáscsökkentő hatású. A (VIII) képletű vegyület oxidálásához alkalmas oxidálószer például a krómsav vagy a kálium-permanganát. Az oxidációt általában oldószerben, például acetonban vagy vízben hajtjuk végre. A (VII) képletű vegyület előállításához kiindulási anyagként használt (Vila) képletű vegyület a (Illa) képletű benzofurán-karbonsav-származékból kiindulva történhet. Ez a vegyület ismert (3 627 785 számú és 2 651 094 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). Előállítása más, ismert módszerekkel is történhet, például 2,3-diszubsztituált-fenol és almasav tömény kénsavban végrehajtott reakciójával, és azt követő kálium-hidroxidos kezeléssel. A (Illa) képletű karbonsav-származékot valamely C6HsCOZ általános képletű karbonsav-halogeniddel — ahol Z jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy a (C6 Hs CO)2 O képletű anhidriddel acilezzük a Friedel—Crafts reakciók körülményei között. A reakcióhoz katalizátorként előnyösen alumínium-kloridot vagy ón(IV)-kloridot alkalmazunk. Az alkalmazott oldószer és reakcióhőmérséklet nem kritikus a reakció lefolyása szempontjából. Minden olyan oldószert használhatunk, amely nem lép reakcióba a reakciókomponensekkel. Alkalmas oldószerek például a következők: alifás és cikloalifás szénhidrogének, például heptán, cíkloheptán, nitrocsoportot tartalmazó szénhidrogének, például nitrobenzol, halogénezett szénhidrogének, például széntetraklorid, metilénklorid, stb. A reakciót célszerűen 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A Friedel-Crafts reakcióval képződő (IV) képletű acil-vegyületet. Mannich reakcióval (V) képletű Mannich-intermedierré alakítjuk. A Mannich-reakcióhoz reakciókomponensként paraformaldehidet és valamely szekunder amint, például dimetil-amin-hidrokloridot alkalmazunk. Az (V) képletű Mannich-intermediert ezután vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, nátrium-acetáttal vagy vízmentes dimetil-formamiddal kezeljük, amikor a (VI) képletű 2-metilén-származékot kapjuk. A (VI) képletű 2-metilén-származék gyűrűzárással egybekötött alkilezése szolgáltatja a kívánt (Vila) képletű vegyületet. A gyűrűzárással egybekötött alkilezést Lewis-sav, példáid tömény kénsav, polifoszforsav, bórtrifluorid jelenlétében hajtjuk végre, 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) képletű 4,5-diklór-6-oxo-7-metil-7-fenil-1,2,7,8-tetrahidro-6H- -indeno[5,4-b]furán-2-karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
