177104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5',-dezoxi-5-fluor-citidin és -uridin előállítására
7 177104 8 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 92 g 5-fluor-citidin és 80 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 1500 ml acetonnal és 200 ml 2,2-dimetoxi-propánnal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután fölös mennyiségű szilárd nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá és a sav semlegesítéséig keverjük. A szilárd maradékot leszűrjük és acetonnal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml forró etilacetáttal kezeljük. A kristályosodás lassan megindul. A kristályos elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, a kiváló terméket szüljük, etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 99,5 g (94%) 2’,3’-0-izopropilidién-5- -fluor-citidint kapunk. A termék mintája metanol-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 182-184 °C-on olvad. 32 g 2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-citidin és 60 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodid 300 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyhez 100 ml metanolt adunk, majd 30 perc múlva olajos konzisztencia eléréséig bepároljuk és az olajos maradékot 700 ml etilacetát és 700 ml 5%-os vizes nátriumtioszulfát-oldat között megosztjuk. Az etilacetátos réteget egyszer 700 ml vizes tioszulfát-oldattal és kétszer 700 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk és a visszamaradó olajat 400 ml forró etilacetátban oldjuk. A forró oldathoz kezdődő kristályosodásig hexánt adunk. Az oldatot 0°C-on állni hagyjuk, majd a kiváló kristályos csapadékot szüljük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Az anyalúg feldolgozása után összesen 30,1 g (69%) 5 ’-dezoxi-5 ’-j ód-2 ’,3 ’-O-izopropilidén-5 -fluor-citidint kapunk. Op.: 192-194 °C. 48 g 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-citidin, 500 ml metanol és 20 ml trietilamin oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 25 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében állandó keverés közben 30 percen át hidrogénezzük. A katalizátort CelitenR való átszűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk és 200 ml etilacetáttal kezeljük. Egy éjjelen át állni hagyjuk, majd a kristályokat leszűijük, a szűrletet kb. 100 ml-re bepároljuk és ismét egy éjjelen át állni hagyjuk. A képződő kristályokat leszűijük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Habszerű anyag alakjában 31 g (93%) 5’-dezoxi-2’,3’-0- izopropilidén-5-fluor-citidint kapunk. A fenti termâcet kristályos pikrát-sója alakjában azonosítjuk (op.: 168-170 °C). 31 g 5’-dezoxi-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-citídint 40 percen át 200 ml 90%-os trifluorecetsawal kezelünk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot a víz és trifluorecetsav eltávolítása céljából etanollal többször bepároljuk, majd 400 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot trietilaminnal meglúgosítjuk; a kristályosodás néhány perc alatt megkezdődik. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szüljük, etilacetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 14 g (49%) 5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk. További anyagmennyiséghez oly módon jutunk, hogy az anyalúgot kovasavgél-oszlopon (600 g) kromatografáljuk és 4 liter etilacetáttal, majd 4 liter 5 :1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és Dowex 50R oszlopra (H*-forma; 2,3 *60 cm) visszük fel. Az oszlopot vízzel, majd 1 n ammóniával mossuk. Az ammóniás frakciókat szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon további 6,7 g 5 ’-dezoxi-5 -fluor-citidint kapunk, összkitermelés: 20,7 g (78%). Op.: 209-211 °C. 2. példa 1,5 g 5 ’-dezoxi-5 ’-j ód-5-fluor-citidin, 30 ml metanol és 1 ml trietilamin oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 0,75 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 90 percen át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük, metanollal mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot Dowex 50R oszlopra (ff-forma, 2,3x30 cm) viszszük fel. Az oszlopot előbb 1 liter vízzel, majd 2 liter 2n vizes ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az ammóniás eluátumot szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml etanolban kétszer felvesszük, bepároljuk, majd etanolból átkristályosítjuk, 0,685 g (69%) 5 ’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk. Op.: 207-208 °C. A kiindulási anyagot az alábbi két eljárással állíthatjuk elő: a) 5-fluor-citidinből 2,61 g 5-fluor-citidin és 50 ml dimetilformamid oldatához 5,42 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodidot adunk és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Minthogy a reakcióelegyben vékonyrétegkromatográfiás úton még kiindulási anyag mutatható ki, további 5,42 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodidot adunk hozzá. A reakcióelegyhez 90 perc múlva 10 ml metanolt adunk, majd újabb 15 perc elteltével az oldatot olajos konzisztencia eléréséig bepároljuk. A maradékot 30 ml 1:1 térfogatarányú etilacetát-metanol elegyben oldjuk és kovasavgél-oszlopra (600 g) felvisszük. Az oszlopot 10:1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A 190—280 sz. frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a szilárd maradékot 30 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot Dowex 50R oszlopra felvisszük (H*-forma, 2,3x40 cm). Az oszlopot előbb vízzel, majd 2n ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk. A kristályos massza (200 mg; 5,4%) etanolos átkristályosítása után 187-189 °C-on olvadó terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
