177104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5',-dezoxi-5-fluor-citidin és -uridin előállítására
3 177104 4 redukciónál szokásos iners oldószerekben hajthatjuk végre. A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: Az 5-fluor-citidint, illetve 5-fluor-uridint önmagában ismert módon alakíthatjuk a 5 megfelelő 2’,3’-ketállá. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a fluor-nukleozidot szerves szulfonsav (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben (előnyösen valamely ketonban, pl. acetonban) kb. 0°C és kb. 60 °C közötti 10 hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten valamely ketálképző-szerrel (pl. 2,2-dimetoxi-propánnal) hozzuk reakcióba. Az 5’-halogénezéshez kiindulási anyagként a szabad 5-fluor-citidint, illetve 5-fluor-uridint, vagy 15 — előnyösen - 2’,3’-ketáljaikat alkalmazhatjuk. Az 5’-helyzetbe előnyösen bróm- vagy jódatomot vihetünk be. A jód bevitelét pl. valamely jódozószerrel (pl. metil-trifenoxi-foszfoniumjodid — MTPI) poláros aprotikus szerves oldószerben (pl. dimetilform- 20 amid), 0-100 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten történő reagáltatással hajthatjuk végre. A brómot valamely brómozószerrel (pl. trifenilfoszfín-széntetrabromid elegy), poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetilformamid) 10—100°C-os hőmérsékleten 25 történő reagáltatással vihetjük be. Az 5’-dezoxi-5-fluor-citidin és 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik Ehrlich karcinoma és Sarkoma 180 ellen egéren orális és parenterális adagolás mellett széles dózis- 30 tartományban hatékonynak bizonyultak. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek értékes tumoreUenes szerek és a gyógyászatban azonnali vagy késleltetett hatóanyagleadású készítmények alakjában alkalmazhatók. A 35 készítmények a hatóanyagon kívül iners, enterális (pl. orális), vagy parenterális adagolásra alkalmas, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, gumi arabikum, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi 40 olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhe- 45 tők, illetve további segédanyagokat (pl. konzerváló-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-szerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A tumorellenes hatást az alábbi tesztekkel határozzuk meg: A teszt-vegyületet az állatoknak való beadás előtt vízben oldjuk. Sarkoma 180 teszt 18-20 g súlyú albinoegerek jobb lágyéktájába trokár segítségével kis tumordarabkákat (20-30 mg) ültetünk. A tumordarabkákat olyan donorokból vesszük, melyekbe 7—10 nappal korábban szubkután úton szilárd tumorokat ültettünk. A kezelést az átültetés napján kezdjük meg és 8 napon át naponta egyszer végezzük el. Az állatokat az implantálás. után 8 nappal leöljük, a tumorokat kivágjuk és lemérjük. A kezeletlen kontroli-csoport (C) tumorjainak átlagsúlyát összehasonlítjuk a kezelt csoport (T) tumorjainak átlagsúlyával. A tumorgátlás %-ös értékét az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki: C - T %-os tumorgátlás = —-— • 100 Azokat a teszt-vegyületeket tekintjük aktívnak, melyek esetében a %-os tumorgátlás > 50%. Ehrlich karcinoma teszt E tumor szilárd formáját oly módon nyerjük, hogy egy aszcitíkus tumor sejtszuszpenziójának konyhasó-oldattal 1-10-szeresre hígított szuszpenzióját (0,5 ml) szubkután úton implantáljuk. A donorként alkalmazott 18—20 g súlyú albinoegérbe 7—10 nappal korábban ültettük be a tumort. A kezelést és az eredmények értékelését az előző tesztnél megadott módon végezzük el. Az I. táblázatban a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyságát igazoljuk, míg a II. táblázatban új vegyületeink tumorellenes hatását két ismert tumorellenes szer aktivitásával hasonlítjuk össze. I. táblázat Pirimidin-nukleozidok hatása Sarkoma 180 ellen egéren 5 ’-dezoxi-5-fluor-citidin 5 ’-dezoxi-5 -fluor-uridin Dózis x 8 (mg/kg) Kísérleti állatok száma Túlélő állatok száma Gátlás % Kísérleti állatok száma Túlélő állatok száma Gátlás % 400 i.p. 16 14 95 200 16 14 93 16 15 88 100 16 16 86 16 16 88 50 16 15 72 16 15 89 25 16 16 64 16 14 67 12,5 8 8 37 8 7 43
