177073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királisan szubsztituált 2-imidazolin-5-onok előállítására
29 177073 30 69. példa L-a-Metil-fenilalanin. 4,2 g 15. példa szerint nyert nyers l<L-a-fenil- 5 -etil)-4-metil-4-benzil-2-imidazolin-5-on 20 ml metanollal és 5 ml vízzel készült oldatát hidrogén-klorid gázzal telítjük, és 24 órán át visszaforraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml félig telített sósavval oldjuk, és további 24 órát vissza- 10 forraljuk. Végül hagyjuk lehűlni, extraháljuk kétszer 20 20 ml diklór-metánnal, és szárazra pároljuk. A maradékot kevés abszolút etanolban oldjuk, és propilén-oxiddal elegyítjük. Ekkor 1,8 g L-a-metil-fenilalanin válik ki, amelyet kiszűrünk, és 15 megszárítunk. (67%). Olvadáspont: 290 °C (bomlás). (Írod. olvadáspont: 316 °C). [aß0 = -4,7° (c - 1,025, 1 n HC1). [Irodalmi [aß0 = -4,5° (c= 1, ln HC1)]. 2o A hidroklorid só adatai: Olvadáspont: 249 °C (bomlás). [aß0 = -8,55° (c= 1,03, víz). Irodalmi [aß0 = -8,6° (C = 1, víz). A mért értékeknek az irodalmi adatokkal 25 történő összehasonlítása azt mutatja, hogy a kapott a-metil-fenilalanin optikailag tisztán válik ki, és ezzel megerősíti a magmágneses rezonanciaspektrum analízisével kapott eredményt is, hogy a közbülső fokozatban az imidazolinon legalább 95%-ra diasz- 30 tereomer-tiszta. Az irodalmi adatok K. Weinges et. al. [Chem. Ber. 104, 3594 (1971)] közleményéből származnak. 70. példa L-(-)-N-Acetil-a-metil-j3-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanin. 40 A 24. példa szerint nyert l-(L-a-fenil-etil)-4-metií.-4-(3’,4,-dimetoxi-benzil)-2-imidazolin-5-on diasztereomer-elegy 7,0g-ját vizes etanolos kálium-hidroxid oldattal (6g, 40 ml etanol és 20 ml víz 45 elegyében) melegítve aminosavvá hidrolizáljuk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot dimetil-formamidban 6 g ecetsav-anhidrid hozzáadása 50 után egy órán át 90°C-on melegítjük. Megszűrjük az oldatlan sótól, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízzel oldjuk. Az oldatot sósavval pH 1-re savanyítjuk. A vakarásra kristályosodó N-acetil-a-metil-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-ala- 55 nin csapadékot kiszűrjük, kevés hideg vízzel mossuk, és megszárítjuk. Olvadáspont: 189-191 °C. [aß7 = -28,8° (c = 2, metanol). Az imidazolinonnak az N-aéetil-aminosawá 60 történő leírt átalakítása célszerű, mert a termát viszonylag magas forgatóképességű, ezáltal az aszimmetriás indukció pontosan meghatározható. Az irodalomban a tiszta enantiomerre a következő értékeket adják meg: 65 Tristram et al., J. org. Chem. 29, 2053 (1964): olvadáspont: 192-194 °C, [aß0 = -55° (c = 1, metanol). Slater et al., J. org. Chem. 29, 1424 (1964): olvadáspont: 186-187 °C, [a)n = -21° (aceton). J Az optikailag tiszta L-(+)-N-formil-a-metil-/3- -(3,4-dimetoxi-fenil)-alaninból elszappanosítással és végül acetilezéssel (lásd. 24 06 898 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat) nyert és acetonból átkristályosított N-acetil-vegyület a következő értékeket mutatja: Olvadáspont: 186—187 °C, [aß7 = -52° (c = 2, metanol). Eszerint az aszimmetriás indukció 55%-nak adódik, ami jól egyezik a diasztereomer-elegy magmágneses rezonanciaspektrum analízisével az imidazolinon-fokozatban kapott 60%-os eredménnyel. 71. példa L-a-Metil-DOPA. A 28. példa szerint előállított l-(L-a-fenil-etil)-4-metil-4-(3’,4’-dimetoxi-benzil)- 2-imidazolin-5-on diasztereomer-elegy 14,lg-jának (0,04 mól) vizes-etanolos kálium-hidroxiddal (18 g 80 ml etanol és 40 ml víz elegyében) készült oldatát 20 órán át visszaforraljuk. Az etanol eldesztillálása és víz hozzáadása után a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldat tartalmazza az elszappanositásnál képződő (L-a-fenil-etil)-amint és az a- me t i 1 -ß- ( 3,4-dimetoxi-fenil)-alanin-( L-a-fenil-etil)-amid maradékát, amely a reakcióba vitt imidazolinon hidrolitikus gyűrűnyitásának elsődleges terméke. A vizes fázist sósav hozzáadásával 6-6,5 közötti pH-ra állítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és nagy vákuumban 80°C-on szárítjuk. Így 7,7 g a-metil-0-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanint kapunk enantiomerelegyként, amelynek olvadáspontja 244-246 °C. Az enantiomerelegy 7,2 g-ját (0,03 mól) 60 ml 48%-os brómhidrogénsawal 12 órán át visszaforraljuk. Utána a brómhidrogénsavat csökkentett nyomáson 70°C-on eldesztilláljuk. A maradékot 10 ml vízben eldörzsöljük, a vizet ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízzel oldjuk, kevés nátrium-diszulfitot és aktívszenet adunk hozzá, és megszüljük az oldatot. A szűrlet pH-ját körülbelül 3 ml tömény ammónium-hidroxid oldattal 6,3-ra állítjuk. A csapadékot leszűrjük, kevés vízzel és acetonnal mossuk, és 60°C-on 3 Torr nyomáson megszárítjuk. így 4,2 g L-a-metil-DOPA-t kapunk, amelynek olvadáspontja 289-291 °C. Víztartalom Karl Fischer módszerrel 11%, [aß0 = -4,7° (c = 2, 0,1 n sósav). Hasonló módon a 24. példa szerinti diasztereomer-tiszta imidazolinonból kiindulva 8,1 g optikailag tiszta L-a-metil-0-(3,4-dimetoxi-fenil)-alanint kapunk, amelynek olvadáspontja 259 °C (vízből kristályosítva). Ezen aminosav 7,2g-ja 6,1 g megadott tulajdonságokkal rendelkező L-a-metil-DOPA-t eredményez. 15
