177031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-[(4-kinolinil)-amino]-5-fluor-benzoesav-származékok előállítására
13 14 alapszik, mely szerint ecetsavat intravénás injekcióban beadva egereknek rángásos, görcsös állapot lép fel, mely hat óránál tovább is eltarthat. Mivel az analgetikumok megelőzik vagy enyhítik ezeket a tüneteket, melyek tehát egy diffúz hasi fájdalom kiterjedésének foghatók fel. 1%-os vizes ecetsavoldatot alkalmazunk; a tüneteket kiváltó adag 0,01 cm3/g, azaz 100 mg/testsúlykilogramm ecetsav. A vizsgálandó hatóanyagokat bukkálisan adjuk be az egereknek az ecetsavinjekció előtt fél órával; a kísérleti állatoknak a kísérlet előtti nap már nem adunk enni. A rángásokat minden egyes egérnél számoljuk 15 percen át, mely időtartamot az ecetsavinjekció beadásától számítjuk. Az eredményeket az ADS0 megadásával szemléltetjük; ez az a dózis, mely a rángások számát felére csökkenti a kontroll állatokéhoz képest. A következő eredményeket kaptuk: Az 1. példa isméké 10mg/kg A 3. példa tei int- e 10 mg/kg A 12. példa terméke 4 mg/kg A 13. példa termék.- 10mg/kg A 14. példa terméke 3 mg/kg A 15. példa terméke 3 mg/kg A 16. példa terméke 8 mg/kg b) Fekélykeltő hatás vizsgálata A vizsgálatot 130 g átlagos súlyú nőstény patkányokon végeztük, melyeket 24 órán át csak vízzel tápláltunk, és a kísérlet kezdetekor önkényes válogatással csoportokba osztottunk. A vizsgálandó vegyületeket orális úton adtuk be 100 g testsúlyra számítva 0,40 ml mennyiségben. Hét órával később az állatokat levágtuk, és gyomrukat a nagy hajlat mentén felnyitottuk, majd izotóniás konyhasó-oldattal mostuk, és ugyanilyen oldattal megnedvesített vattával való dörzsöléssel szétterítettük. A fekélyes sérülések súlyosságát, számát és méretét a kezelést nem ismerő két megfigyelő értékelte 0-tól 3-ig terjedő skálán. Az 1 -es fokozat azt jelenti, hogy egy teljes (valódi) fekélyt vagy több pontszerű fekélyt találtak. A fekélyes patkányok százalékos arányának kiszámítására minden csoportra meghatároztuk a fekélyesedési indexet az alábbi képlettel: a fekélyesedés foka x a fekélyes patkányok száma------------------------------------------x 100 a patkányok száma A 100-as fekélyesedési indexnek megfelelő dózist a DU 100-at grafikusan határoztuk meg. Vegyület DU 100 A termék (Az 1. példa terméke) 500 mg/kg A’ termék (Az 1. példa termékének nem fluorozott analógja 200 mg/kg B termék (A 12. példa terméke) 60 mg/kg B’ termék (A 12. példa termékének nem fluorozott analógja) 15 mg/kg Következtetés: az A és a B termái sokkal kevésbé okoz fekélyt, mint nem fluorozott analógja (A’ és B’ termék). c) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata Vizsgálatunkat arra az R. Koster és munkatársai (Fed. Proc., 1959. 18. 412) által közölt tényre alapoztuk, hogy az intraperitonális injekció alakjában egerek szervezetébe bejuttatott ecetsav még több mint hat óra múltán is ismétlődő megfeszülési és csavarodási mozgást vált ki. A fájdalomcsillapítók elhárítják vagy enyhítik ezt a szindrómát, mely tehát egy diffúz hastáji fájdalom kiterjedésének tekinthető. A kísérlethez 1%-os vizes ecetsav-oldatot használtunk. A szindrómát kiváltó dózis ilyen körülmények között 0,01 ml/g, vagyis 100 mg/kg ecetsav. A vizsgálandó vegyiileteket bukkális úton adtuk be az ecetsav-injekció beadása előtti fél órával. Az egereket a kísérlet előtti naptól kezdve éheztettük. Az ecetsav-injekció beadása után kezdődő 15 perces megfigyelési időszak alatt minden egéren megfigyeltük és összeszámláltuk a megfeszüléseket. Az eredményeket a DAS0 érték átlagával fejeztük ki. Ez az érték azt a dózist mutatja, amely 50%-kal csökkenti a megfeszülések számát a kezeletlen kontrolihoz képest. Eredményeink az alábbiak: Vegyület DAS0 A termék (1. példa terméke) 10mg/kg A’ termék (Az 1. példa termékének nem fluorozott analógja) 22 mg/kg B termék (A 12. példa terméke) 4 mg/kg B’ termék (A 12. példa termékének nem fluorozott analógja) 15 mg/kg Következtetés: a bejelentés szerinti A és B termékek aktívabbak, mint nem-fluorozott analógjaik (az A’ és B’ termék). Szabadalmi igénypontok: Eljárás az (1) általános képletű 2-(4-kinolinil-amino)-5-fluor-benzoesav-szarmazékok ahol a képletben X jelentése 7- vagy 8-helyzetű klóratom vagy 7- vagy 8-helyzetű triíluor-metd-csoport, R jelentése lúdrogénatom, vagy adott esetben di(l —4 szénatomos alkil)-amino-, 2,2-di(l~4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
