176894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9- alkilamino-eritromicinek előállítására
3 176894 4 metil- vagy fenoxietüamino-, N-fenil-N-benzilamino- N-metil-N-fenilamino-, piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, tiomorfolinocsoport vagy adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált hexametilénimino-csoport, vagy hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, ciklohexil-, benzil-, fenetilcsoport, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált feniltienil-, furil- vagy piridilcsoport, vagy 1—3 szénatomos, adott esetben metoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált alkiltiocsoport, benziltio- vagy adott esetben a fenilcsoportban metilcsoporttal szubsztituált feniltiocsoport, továbbá Rj alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino- vagy karbalkoxialkilamino-csoportot jelent 1—3 szénatommal az alkil- és 1—4 szénatommal az alkilénrészben, vagy tiazolilamino- vagy piridilamino-csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1, és R3 hidroxilcsoportot is jelenthet, ha n értéke 0. Az I általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő : a) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 a fenti jelentésű a —N=CR4R5 általános képletű csoport kivételével, és a többi jel a fenti jelentésű, egy II általános képletű eritromicilamint — ebben a képletben E a fenti jelentésű — egy III általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — ebben a képletben Rj, R2 és n a fenti jelentésűek, és R'3 R3-mal azonosjelentésű az —N=CR4R5 általános képletű csoport kivételével — reduktívan kondenzálunk. Ha R'3 jelentése szabad vagy monoszubsztituált aminocsoport, akkor ezeket a csoportokat egy könnyen lehasítható védőcsoporttal, például tritil-, karbobenzoxi- vagy 2-nitrofenilszulfenil-csoporttal meg kell védeni. A védőcsoportokat a reakció folyamán újra eltávolítjuk. A reakció közben átmenetileg képződő la általános képletű azometint — ebben a képletben Rj, R2, R'3 és E a fenti jelentésűek — vagy elkülönítjük és ezt követően redukáljuk, vagy a redukciót elkülönítés nélkül, in situ hajtjuk végre. A reakciót előnyösen poláris szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy metilénkloridban, —25 és +100 °C között hajtjuk végre. Elvileg a kondenzáció oldószer nélkül is végrehajtható. Redukálószerként hidrogént használhatunk finom eloszlású fém, például palládium, platina vagy Raneynikkel jelenlétében 1 és 150 att nyomáson, vagy fémhidrideket, például lítiumbórhidrídet, nátriumbórhidridet, lítiumcianobórhidridet vagy alkálialkoxialumíniumhidridet. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 aminocsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy IV általános képletű cianovagy nitroalkilamino-eritromicint — ebben a képletben Rj, R2 és E a fenti jelentésűek, és W ciano- vagy nitrocsoportot jelent —• katalitikusán redukálunk, amikor is, ha W jelentése cianocsoport, olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében n értéke 1, ha pedig W jelentése nitrocsoport, olyanokhoz, amelyek képletében n értéke 0. A redukciót hidrogénnel finom eloszlású fémek, például palládium, platina, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében, oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 0 és 150 °C között, 1—150 att nyomáson hajtjuk végre. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és E a fenti jelentésűek, n értéke 0 és R3 hidroxilcsoportot vagy szabad vagy monoalkilezett aminocsoportot jelent, egy II általános képletű eritromicilamint — ebben a képletben E a fenti jelentésű — egy V vagy VI általános képletű alkilénoxiddal vagy alkiléniminnel — ezekben a képletekben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és R6 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — alkilezünk. Ha a reakcióban V általános képletű vegyületet használunk, akkor a keletkezett I általános képletű vegyületben R3 jelentése hidroxilcsoport, ha pedig VI általános képletű vegyülettel hajtjuk végre a reakciót, a kapott I általános képletű vegyületben R3 szabad vagy monoalkilezett aminocsoportot jelent. Az alkilezést oldószerben, például alkoholban vagy alkohol-víz elegyben hajtjuk végre 0 °C és a reakcióelegy forráspontja között, előnyösen 0 és 100 °C között. d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és E a fenti jelentésűek, n értéke 0 és R3 jelentése hidroxilcsoport, egy VIII általános képletű azometin-aldehidet vagy -ketont — ebben a képletben Rj, R2 és E a fenti jelentésűek — hidrogénnel finom eloszlású fém, például palládium, platina, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy dioxánban 0— 150 °C hőmérsékleten és 1—150 att nyomáson, vagy fémhidridekkel, például lítium-, nátrium- vagy lítiumcianobórhidriddel vagy alkálialkoxialumíniumhidriddel —25 és +50 °C közötti hőmérsékleten redukálunk. e) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és E a fenti jelentésűek, n értéke 0 és R3 amino- vagy 1—5 szénatomos monoalkilamino- vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilamino-csoportot, az alkilénrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenilalkilaminocsoportot, fenilamino-, alkoxialkilamino-, dialkilaminoalkilamino- vagy karbalkoxialkilamino-csoportot jelent 1— 3 szénatommal az alkilrészben és 1—4 szénatommal az alkilénrészben, vagy tiazolilamino-, piridilaminovagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal N-diszubsztituált hidrazinocsoportot jelent, amikor is az alkilcsoportok a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatommal megszakított 5 vagy 6 tagú, monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és a gyűrű további nitrogénatomja 1—5 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, egy IX általános képletű azometint — ebben a képletben R j, R2 és E a fenti jelentésűek, és R7 hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxialkilcsoportot, fenilalkilcsoportot az alkilrészben 1 vagy 2 szénatommal, fenil-, alkoxialkil-, dialkilaminoalkil-, karbalkoxialkil-, tiazolil- vagy piridilcsoportot jelent vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportokkal diszubsztituált aminocsoportot jelent, amelynek alkilcsoportjai a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben oxigén-, kénvagy egy további nitrogénatommal megszakított 5 vagy 6 tagú monociklusos, heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, és adott esetben ez a további nitrogénatom 1-^*5 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva — hidrogénnel finom eloszlású fém, például palládium, platina» Raney-nikkel, Raney-kobalt és oldószer, példáulTM*-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
