176891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrozo-karbamid-származékok előállítására
5 176891 6 vagy anélkül, gáz alakú nitrogén-trioxidot vagy nitrogén-tetroxidot vezetünk. Ha a nitrozálási reakció teljesen lejátszódott, az I általános képletű vegyület könnyen elkülöníthető a reakcióelegyből, és kívánt esetben szilikagélen végzett kromatografálással tovább tisztítható. Az így kapott I általános képletű nitrozo-karbamid vegyület hatásos anti-tumor aktivitást mutat különféle daganat-sejtekkel szemben, így például az Ehrlich-féle carcinoma, Sarcoma 180, Leukemia L-1210, Lewis-féle tüdőrák, Yoshida-féle sarcoma, patkány hasvízkór hepatoma ellen. A vegyületek tehát hasznosíthatók a felsorolt és hasonló daganatokkal megtámadott melegvérű állatok túlélési idejének meghosszabbítására és/vagy a daganatok növekedésének minimalizálására. A vegyületek felhasználhatók rosszindulatú lymphoma, leukémia, gyomor daganat, hepatoma és más rosszindulatú daganatok kezelésére is. A vegyületek felhasználása gyógyászati célokra orális vagy parenterális készítmények formájában történhet. A vivőanyagot úgy kell megválasztani, hogy ne lépjen reakcióba a hatóanyagként felhasznált I általános képletű vegyülettel. Alkalmas vivőanyagok például a zselatin, laktóz, glükóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok. Más ismert gyógyszerészeti vivőanyagok szintén felhasználhatók. A gyógyászati készítmények készülhetnek szilárd adagolási egységek, így tabletták, bevonatos tabletták, pirulák vagy kapszulák formájában; vagy folyékony adagolási egységekként, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában. Ezen felül az I általános képletű vegyületek parenterális adagolás esetén alkalmazhatók injekció vagy kúp formájában. A gyógyászati készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy tartalmazhatnak különféle segédanyagokat, így tartósító és stabilizáló szereket. A dózis függ az adagolás módjától, a beteg korától, súlyától és állapotától és a kezelni kívánt betegség milyenségétől. Általában 0,1—30 mg/testsúly kg, különösen 0,2—10 mg/testsúly kg napi dózisokat alkalmazhatunk. A következő példákkal a jelenleg legelőnyösebbnek vélt foganatosítási módokat illusztráljuk, a korlátozás szándéka nélkül. A leírás egészében a „rövidszénláncú alkanol” és „rövidszénláncú alkil” kifejezéseket 1—6 szénatomos alkanolok és 1—6 szénatomos alkilcsoportok jelölésére használjuk. 1. példa (1) 3,6 g D-glükóz és metilamin 10%-os metanolos oldatának elegyét lezárt csőben 60 °C-on 20 percig melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és így nyers termékként 3,8 g 1-metilamino-l-dioxi-D-glükózt kapunk. A kapott nyers termék teljes 3,8 g-nyi mennyiségét feloldjuk 40 ml metanolban, majd 0— 5 °C-on 2,5 g 2-klóretil-izocianát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékhoz etilacetát és éter elegyét adjuk. 4,5 g 1- (2-klóretil)-3-metil-3-D-glükopiranozil-karbamidot kapunk színtelen, karamella-szerű anyag formájában. IR spektrum v£|£í (cm-1)= 3300, 1630, 1530, 1070, 1030 NMR spektrum (D20)8: 3,10 (s, CHg) (2) 1,2 g l-(2-klóretil)-3-metil-3D-glükopiranozil-karbamidot feloldunk 10 ml hangyasavban és az oldathoz 0—5 ‘ C-os hőmérsékleten 0,56 g nálrium-nitritct adunk, egy óra alatt, keverés közben. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 1,5 órán át keverjük. Miután a reakció lejátszódott, az elegyet fagyasztva szárítjuk. A kapott maradékot szilikagél kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, oldószerként kloroform, etilacetát és metanol 2:1:1 arányú elegyét használva. 0,6 g l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-metil-3-D-glükopiranoziI-karbamidot kapunk, világossárga por formájában. [®]d = —22,9° (c= 1,1, metanol) o. p.: 69 °C (bomlik) IR spektrum vTM1“1 (cm ')-3350, 1690, 1070 NMR spektrum (DzO)8: 3,15 (s, 3H, Cfí3), 4,20(t, 2H —N(NO y-CH2) 2. példa 3,0 g l-(2-klóretil)-3-metil-3-D-glükopiranozil-karbamidot az 1. példa (1) lépésben ismertetett módon feloldunk 80 ml tetrahidrofurán és 80 ml metilénklorid elegyében, és 15 g vízmentes nátriumkarbonátot adunk az oldathoz. Az elegybe 10 perc alatt jéghűtés mellett 5 g nitrogén-tetroxid gázt vezetünk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át tovább keverjük. Amikor a reakció teljesen lejátszódott, 10 ml metanolt és 3 ml vizet adunk az elegyhez, majd 10 percen át keverjük. Az elegyet ezután szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, oldószerként etilacetát, kloroform és metanol 5:2:1 arányú elegyét használva. 2,4 g l-(2- -klóracetil)-l-nitrozo-3-metil-3-D-glükopiranozil-karbamidot kapunk, világossárga por formájában. [«Jd = —22,9° (c 1, metanol) 3. példa (1) 3,6 g D-glükóz, 1,1 g etilamin és 2,5 g 2-klóretil-izocianát elegyét az 1. példa (1) lépésével analóg módon kezelve 5,5 g l-(2-klóretil)-3-etil-3-D-glükopiranozil-karbamidot kapunk színtelen, karamella-szerű anyag formájában. IR spektrum v^°‘(cm '): 3350, 1640, 1535, 1080, 1040, NMR spektrum (D20)S: 1,25 (t, CH2~C7/3) (2) 6,0 g l-(2-klóretil)-3-etil-3-D-glükopiranozil-karbamidot feloldunk 15 ml hangyasavban és az oldathoz 4.0 g nátrium-nitritet adunk fokozatosan, 0—5 °C-on, egy órán át, keverés közben. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. 100 ml 1: 1 arányú éter/hexán elegyet adunk a reakcióelegyhez, majd a kapott olajat összegyűjtjük. Az olajos anyagot éterrel mossuk. Ezután az olajhoz metilénklorid és metanol 5: 1 arányú elegyét adjuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagél kromatografálással tisztítjuk, oldószerként kloroform, etilacetát és metanol 2:1:1 arányú elegyét használva. 2.0 g l-(2-klóretil)-l-nitrozo-3-etil-3-D-glükopiranozil-karbamidot kapunk világossárga karamell-szerű anyag formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
