176880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav- származékok előállítására
11 176880 12 szült oldatához keverés közben, körülbelül —10 °C-os hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,36 g (0,01 mól) izobutilkloroformátot és 2 csepp metil-morfolint. A reakcióelegyet 10 percen át —10 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,72 g (0,01 mól) 7 ß-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 50 ml 50'%-os tetrahidrofuránnal készült 0 °C-os oldatát, amely 1,01 g trietilamint is tartalmaz, ügyelve, hogy a hőmérséklet —10 °C-on maradjon. Az elegyet egy órán át —10 °C-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A pH-értéket nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re állítjuk be és az elegyet többször egymás után etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, átszűrjük Celite-n, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 7ß-(2- -N-terc-butoxi-karbonil-aminometilfcniI-acetamido)-3- -acetoximcti!-ccf-3-cm-4-karbonsavat kapunk. 7.79 g (0.015 mól) 7ß-(2-N-terc-butoxikarbonil-aminometil-fcnil-acetamÍdo)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 2,24 g (0,01 mól) 1-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tctrazol-5-il-tioi-t 100 ml vízben szuszpendálunk, és a pH-értéket nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-ra állítjuk be. A kapott oldatot 4 órán át 60 C-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és pH-értékét híg vizes sósav-oldattal 3,0-ra állítjuk be. Etilacetáttal végzett extrahálás után a vizes oldat pH-értékét 7,0-ra állítjuk be nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával, majd átengedjük egy XAD—7 gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat liolitizálva 7 [j-(2-N-tcrc-butoxi-karbonil-aminometilfeni!-acetamido)-3-(l-ctoxi-hidroxi-foszfini!metil-tctrazol-í-ii-tiometil)-cef-3- -em-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. Körülbelül 1 g 7ß-(2-N-terc-butoxikarbonil-amino-metil-fenil-acetamido)-3-(l-ctoxi-hidroxi-foszfinil-metil -tctrazol-5-il-tíometil)-ccf-3-em-4-karbonsav-dinátriumsöt 25 ml trifluorccctsav és 25 ml 1,3-dimetoxibenzoi clcgyévcl 25 C-on 2,25 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz étert adunk és a csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk, 2 órán át acetonitrillel keverjük, majd összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyület trifluorecetsav-addicíós sóját kapjuk. A triíluorecctsavas só vizes oldatának pH-étékét híg vizes nátriumhidroxíd-oldattal 5.0-re állítjuk be, Liofilizálás után. a liofilizált terméket feloldva metanolban, éter hatására az oldatból 7 [i-(2-amino-betilfenil-. -acetamido)-3-( l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tctrazol-5- -il-tiometiI)-ccf-3-cm-4-karbonsav-nátriumsó válik ki. A nátriumsót feloldjuk vízben és a vizes oldatot átengedjük egy Amberlitc IR—I20H ioncserélő gyantával töltött oszlopon. Az cluált anyag liofilizálásával a cím szerinti vegyületet kapjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását a következő példa szemlélteti. 9. példa Injektálható gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy 500 mg 7 ß-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometiI)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsóhoz 2 ml steril vizet vagy steril konyhasó-oldatot adunk. Az egységnyi dózist intramuszkulárisan adagoljuk olyan beteg szervezetébe, aki egy az adott vegyületre érzékeny mikroorganizmussal fertőződött. Az adagolás 4—6 óránként történik. Intravénás vagy csepegtetéses adagolásra szintén van lehetőség. Hasonlóan állíthatók elő az egyéb, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények . Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás valamely racem vagy optikailag aktív I általános képletű vegyület vagy e vegyület valamely nem toxikus, gyógyászati lag elfogadható sója előállítására, ahol a képletben R2és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely racem vagy optikailag aktív IV képletű vegyület vagy annak valamely sóját valamely II általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 és R3 a fenti jelentésű, majd kívánt esetben a kapott vegyületről a védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk, kívánt esetben egy kapott sóból a savat előnyösen savas kezeléssel felszabadítjuk és/vagy egy kapott I általános képletű savat sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7 ß-«-hidroxi-a-feniI-acetamido-3-( 1-dietoxi-foszfinilmetiI-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7ß-a-hidroxi-oc-fenil-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 1-dietoxi-foszfinilmetiI-tetrazol-5-il-tioI-lal és nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatunk, majd a kapott terméket megsavanyitjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7 ß-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-( 1-etoxi-hidroxi-foszíinilmetil-tetrazo!-5-i!-tiometi!)-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7 ß-cc-hidroxi-x-feniI-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 1- -etoxi-hidroxi-foszfiniImetii-tetrazol-5-il-tiol-laI és nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatunk, majd a kapott terméket megsavanyitjuk. 4. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7 ß-a-hidroxi-z-fenil-aeetamido-3-( 1-foszfonometil)-tetrazoI-5-iI-tiometiI-cef-3-cm-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 7 ß-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 1-foszfonometil-tetrazoI-5-il-tiol-laI és nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatunk, majd a kapott terméket megsavanyítjuk. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 az I. igénypontban megadott jelentésű — vagy e vegyület valamely nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját inert, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal és adott esetben egyéb szokásos adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 db rajz 3 db képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.1433.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezentő Benkő István igazgató 6
