176880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav- származékok előállítására
7 176880 8-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiol-t és 0,84 g (10,0 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 70 °C-on 5,5 órán át keverjük, miközben a pH-értéket 7,2-n tartjuk. Azelegyet szobahőmérsékletre való lehűtés után kétszer éterrel extraháljuk. A vizes fázisra etilacetátot rétegzünk és 1,9-es pH-értékig savanyítjuk. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk etilacetátban és a kapott etilacetátos oldathoz kis mennyiségű étert adunk, majd szűrjük. A szűrletet gyors keverés közben 200 ml éterhez adjuk és a képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vákuumban szárítjuk (P205) és szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kloroform, etanol és hangyasav 90:10: 3 arányú elegyét használva eluálószerként. A cím szerinti vegyülethez jutunk. Kitermelés: 5%. ÍR spektrum (KBr): 3,09; 3,5; 5,75; 8,16; 8,42; 9,86 p,. 7ß-D-«-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-dietoxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavmetanolos oldatának pH-értékét 5%-os vizes nátriummetoxi-oldattal 6,5-re állítjuk be, majd az oldatot szűrjük. A szűrlethez étert adunk és a képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, amikor 7 ß-D-oc-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-dietil-foszfinil-metil-tatrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk, melynek olvadáspontja: 130 °C (bomlik). Analízis eredmények a C22H26N6OgPS2. Na. H20 öszszegképlet alapján: Számított: C=41,37%; H=4,41%; N=13,16%; Talált: C=41,80%; H=4,45%; N=12,48%. 2. példa 7ß-D-a-Hidroxi-a-fenil-acetamido-3-(l-etoxi-hidroxi-foszfinilmetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 5,04 g (0,01 mmól) l-dietoxi-foszfinil-metil-tetrazol-5- -il-tíol 80 ml etanollal készült elegyét 40 ml (0,04 mmól) 1 N vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük és a kapott elegyet visszafolyatás mellett 1,25 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a bepárolási maradékot feloldjuk 40 ml 8: 2: 1 arányú kloroform-etanol-hangyasav elegyben. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és feloldjuk 25 ml vízben. A vizes oldatot Dowex 50W—X8, szulfonsav ioncserélő gyanta oszlopon vezetjük át, majd a kapott oldatból az oldószert lepároljuk. Az így kapott szilárd anyagot feloldjuk éterben és az éteres oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. l-Etoxi-hidroxi-foszfinil-metil-tetrazol-5-il-tiol-t kapunk, melynek olvadáspontja: 119,5—-122 °C. Analízis eredmények a QjHgb^OjPS összegképlet alapján: Számított: C=21,43%; H =4,08%; N=24,99%; Talált: C=21,15%; H=4,04%; N=24,77%. 3,42 g (8,0 mmól) 7 ß-D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 2,5 g (11,2 mmól) l-etoxi-hidroxi-foszfiniImetil-tetrazol-5-il-tiol és 1,87 g (22,3 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 100 ml vízzel készült elegyét 67 °C-ra melegítjük és 4,75 órán át keverjük, miközben a pH-értéket nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 6,9 értéken tartjuk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml etilacetátot rétegzünk rá és megsavanyítjuk 6 n vizes kénsavoldattal 1,8-s pH-értékig. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteg pH- értékét vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk be, majd XAD—7 gyantán kromatografáljuk. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, szűrjük és liofilizáljuk, amikor a cím szerinti vegyület dinátriumsóját kapjuk. Olvadáspont: 80—140 °C (bomlik). Analízis eredmények a C20H21N6O8PS2.2 Na.3,5 H20 összegképlet alapján: Számított: C=35,45%; H=4,16%; N=12,40%; Talált: C=35,17%; H=3,72%; N=12,48%. A dinátriumsót vizes oldatban erősen savas Amberlite IR—12 OH ion-cserélő gyantával keverve, majd liofilizálva a cím szerinti vegyületté alakítjuk. Kitermelés: 30%. IR spektrum (KBr): 3,1—3,2; 3,5; 5,71; 8,25; 8,46; 9,6p,. 3. példa 7ß-a-Hidroxi-oc-feniI-acetamido-3-(l-foszfonometil--tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 4,04 g (0,02 mmól) 1-dietil-foszfinilmetil-tetrazol-il-5-tiol 100 ml 1: 1 arányú ecetsav/koncentrált sósav eleggyel készített oldatát visszafolyatás mellett körülbelül 16 órán át forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot cellulózon, eluálószerként acetonitril és víz 90: 10 arányú elegyét használva, kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és kis térfogatra bepároljuk, majd a kapott tömény oldatot Dowex 50W—X8 szulfonsav ioncserélő gyantából készült oldaton engedjük át. l-Foszfonometil-tetrazol-5- -il-tiol-t kapunk, melynek olvadáspontja: 185—186 °C (bomlik). Analízis eredmények a CydjN^jPS összegképlet alapján: Számított: C=12,25%; H=2,57%; N=28,57%; Talált: C=12,66%; H=2,60%; N=28,15%. 1,92 g (45 mmól) 7-ß-oc-hidroxi-a-fenil-acetamido-3- -em-4-karbonsav-nátriumsó, 1,2 g (61 mmól) 1-foszfonometil-tetrazol-5-il-tiol, 1,01 g (120 mmól) nátriumhidrogénkarbonát és 50 ml víz elegyét 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, a mennyiséget úgy választva meg, hogy az elegy pH-értéke 6,9 legyen. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át 67 °C-on keverjük. A reakcióelegyet átengedjük XAD—7 ioncserélő gyantából készült oszlopon és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és Domex 50W—X8 szulfonsav ioncserélő gyanta vizes elegyével kezeljük mindaddig, míg a pH-érték 1,4 nem lesz. A gyantát kiszűrjük és az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk acetonitril és víz 75 : 25 arányú elegyében és átengedjük mikrokristályos cellulózból készült oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk metanolban és annyi Dowex 50W—X8 gyantát adunk hozzá, hogy a pH 1,6 legyen. A gyantát kiszűrjük és a visszamaradó oldatot jéggel lehűtjük, majd pH-értékét 5%-os metanolos nátriummetoxidoldattal 7,0-re állítjuk be. Keverés közben étert adunk hozzá és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízben feloldjuk és liofilizáljuk. A cím szerinti vegyük* dinátriumsóját kapjuk. Olvadáspont: 180 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
