176842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(tetrazol-5-il)- benzamid -származékok előállítására
5 176842 6 kében a vegyületek jelölésére az AA—CS betűket használjuk. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 fluor-, klór- vagy brómatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi-, alkiltio-, 5 alkilszulfonil-, alkanoilamino- vagy alkilszulfamoilcsoportot jelent és ezek a csoportok 1—6, illetve 1—4 szénatomosak, vagy dialkilszulfamoil- vagy dialkilamino-csoportot jelent és a két alkilcsoport egymástól független és 1—4 szénatomos, vagy 2—6 szénatomos, 10 egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil- vagy alkilkarbamoil-csoportot vagy hidroxil-, formil-, nitro-, trifluormetil-, fenil-, benziloxikarbonilamino-, amino-, szulfamoil-, ciano-, tetrazol-5-il, karboxi- vagy benzoilcsoportot jelent és n a fent megadott jelentésű, különösen 15 előnyösen n értéke 1 vagy 2, és gyógyászatilag elfogadható sóik. Az I általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben a fenilgyűrű egyik R1 jelű szubsztituense nitro-, ciano-, alkanoil-, például acetil-, propionil- vagy butiril-, formil- vagy tetrazol-5-il-csoport, és előnyösen még egy R1 jelű szubsztituens van jelen, és ez a fent megadott jelentésű, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sói. A vegyületeknek ebbe a csoportjába tartoznak az AE, AI, AO, BL, BU, BY, BZ, CC, CG, CH, CJ, CK, CQ jelű vegyületek, különösen értékesek az AR, BW, CA, CD, CE, CF, CM és CS jelű vegyületek. Az AN, AP, BB, BF, BR és különösen a BE jelű vegyületek, amelyek az említett csoporton kívül esnek, szintén nagyon hatásosak. 30 Megállapítottuk, hogy az I általános képletű benzamid-származékok farmakológiai vizsgálatok során a szövethez kapcsolódó reagáló antitesteknek az alkalmas antigén anyaggal (elnevezése reagin-allergén kombináció) való kölcsönhatására létrejövő passzív anafilaxiás bőrreakciót (rövidítése PCA) elnyomják. A vizsgálatokat Ogilvie-módszere [Nature (Lond.), 204, 91—92 (1964); Immunology, 12, 112—131 (1967)] alapján végeztük. A vizsgálati módszer szerint a Nippostrongylus brasiliensis nematóda élősködő lárváival fertőzött patkányokból vérszérumot vettünk. Az élősködő-fertőzés hatására az anya-emlősben antitestek képződtek és ezek az állatok vérszérumában találhatók. Nem fertőzött patkányoknak a kapott vérszérumból megfelelően készített injekciót adtunk intradermálisan, majd 48 órával később Evans-féle kék színezékkel együtt intravénásán allergén anyagot kaptak. Az allergén anyag a kifejlett Nippostrongylus brasiliensis férgek tiróda oldatban eldörzsölt homogenizátumának centrifugálásával kapott felülúszó folyadék volt. A PCA reakció helyét a keringési rendszerből azokra a helyekre eljutó Evans-féle kék színezék beszűrődésével tettük láthatóvá, ahol a kapilláris permeabilitás a reagin- 20 -allergén kölcsönhatásra a sejtekből felszabaduló biológiailag aktív anyagok hatására megnövekedett. A vizsgálandó új vegyületeket a patkányoknak intravénásán közvetlenül az allergén beadása előtt vagy az allergén intravénás beadása előtt 30 perccel perorálisan adtuk be, 25 és ezek a PCA reakció kifejlődését meggátolták. Az eredményeket az I., II. és III. táblázatban ismertetjük. Az I. táblázatban azt az intravénás adagot tüntetjük fel, mg/kg testsúlyban, amely a PCA reakciót 100%-osan gátolta (ED100). A II. táblázat szemlélteti a PCA reakció százalékos gátlását 100 mg/kg testsúly perorális adag hatására. A III. táblázatban adjuk meg azt a perorális adagot, mg/kg testsúlyban, amely a PCA reakciót 50%-ban meggátolta (ED50). 1. táblázat Vegyület AA AB AC AD AE AF AG AH AI AJ ED100 10 2 5 1 0,05 1 1 0,5 0,5 10 Vegyület AK AL AM AN AO AP AR AS AT AU ED100 10 10 5 0,5 0,2 0,5 0,1 1 5 2 Vegyület AV AW AY AZ BA BB BD BE BF BG ED 100 10 5 5 10 10 1 10 0,2 0,5 10 Vegyület BH BI BJ BK BL BM BN BO BQ BR ED100 1 20 20 10 0,5 5 10 5 5 0,5 Vegyület BS BU BV BW BX BY BZ CA CB CC ED100 5 0,5 2 0,1 20 0,5 0,5 0,1 2 0,2 Vegyület CD CE CE CF CG CH Cl CJ CK CM ËD100 0,1 0,05 0,05 0,1 0,5 2 0,5 0,2 2 0,05 Vegyület CN CO CP CQ CR CS ED100 1 5 2 0,2 1 0,1 II. táblázat Vegyület AA AC AD AE AH AI AJ AK AL AM gátlás% 18 20 94 80 82 68 38 32 69 82 Vegyület AN AO AP AR AS AT AU AV AW AY gátlást 87 48 75 42 76 8 71 16 84 65 Vegyület BA BB BD BE BH BJ BK BL BM BN gáttós% 37 26 75 62 94 64 29 25 46 8 Vegyület BO BS BU bV BW BY BZ CA CB CC gátíás% 63 35 86 90 51 43 59 64 66 62 3
