176842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(tetrazol-5-il)- benzamid -származékok előállítására
23 176842 24 A fentiek szerint járunk el, de a kiindulási anyagként használt 2-benziloxi-5-klórbenzoesavat a következő vegyületekkel helyettesítjük: 2.4- dibenziloxibenzoesav, 2.5- dibenziloxibenzoesav, 2-benziloxi-5-metilbenzoesav 2-benziloxi-4-metoxibenzoesav, és a következő termékeket kapjuk : 2.4- dibenziloxi-N-(tetrazol-5-il)-benzamid, op. 247— 250° (bomlik) (dimetilformamidból átkristályosítva), 2.5- dibenziloxi-N-(tetrazol-5-il)-benzamid, op. 252— 253° (bomlik) vizes dimetilformamidból átkristályosítva), 2-benziloxi-5-metil-N-(tetrazol-5-il)-benzamid, op. 258,5—259,5° (bomlik) (vizes dimetilformamidból átkristályositva) és 2-benziloxi~4-metoxi-N-(tetrazol-5-il)-benzamid, op. 254—256° (bomlik) (dimetilformamidból átkristályosítva). b) (i) A kiindulási anyagként használt 2-benziloxi-5- -klórbenzoesavat a következő módon állítjuk elő: 7,7 g 5-klórszalicilsav, 10,35 ml benzilklorid, 6,2 g vízmentes káliumkarbonát és 100 ml vízmentes szulfolán keverékét 20 óra hosszat 120°-os olajfürdőn keverjük. A kapott sárga oldatot lehűtjük és 300 ml jeges vízbe öntjük, majd a keveréket tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk. A kivált barna olajat 400 ml dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vizes nátriumkarbonát-oldattal (150 ml, 2 n) mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepárolva 16 g fehér, szilárd terméket kapunk (op. 45—50°), amely főleg 2-benziloxi-5-klórbenzoesavbenzilésztert tartalmaz. Ezt a terméket 100 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverékhez ezután 40 ml metanolt adunk és 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot 2 n sósavval 7 pH-értékre savanyítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, 2 n sósavval 5 pH-értékre savanyítjuk és 10°-ra lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és jeges vízzel mossuk, majd 100 ml ecetsavból kevés oldatlan anyag kiszűrése után átkristályosítva 5,23 g 2-benzoiloxi-5-klórbenzoesavat kapunk. Olvadáspontja 113—115°. b) (ii) A kiindulási anyagként használt 2,5-dibenziloxibenzoesavat a következő módon állítjuk elő: 16,8 g gentizinsav-metilészter és 7,0 g vízmentes káliumkarbonát keverékéhez 150 ml vízmentes szulfolánban keverés közben 12,7 g benzilkloridot adunk, majd a keveréket 4 óra hosszat 100°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 800 ml vízbe öntjük és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd etanolból aktívszén jelenlétében átkristályosítva 10,7 g 5-benziloxiszalicilsav-metilésztert kapunk. Ezt a 9,2 g észtert 3 óra hosszat 150°-on 2,5 g vízmentes káliumkarbonát és 4,52 g benzilklorid keverékével 100 ml vízmentes szulfolánban melegítjük, majd a keveréket lehűtjük és 700 ml jeges vízbe öntjük és a keveréket 2 ízben 300—300 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és bepároljuk, a maradék olajat 100 ml vízzel eldörzsöljük, majd az olajat elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml dietiléterrel extraháljuk. Az olajat és a kivonatokat egyesítjük, majd nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepárolva 12,7 g nyers 2,5-dibenziloxibenzoesav-metilésztert kapunk. Ebből az észterből 12,4 g-ot 400 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 2 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítünk, majd lehűlni hagyjuk. A kivált nátriumsót kiszűrjük és 100 ml 6 n sósavval összekeverjük, majd a keveréket 5 percig visszafolyatás közben forraljuk és ezután lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és szárítva 8,2 g 2,5-dibenziloxibenzœsavat kapunk. Olvadáspontja 107 —108,5°. b) (iii) A kiindulási anyagként használt 2,4-dibenziloxibenzoesavat a következő módon állítjuk elő: 48,0 g 2,4-dihidroxibenzoesavat, 21,5 g vízmentes káliumkarbonátot, 39,4 g benzilkloridot és 400 ml vízmentes szulfolánt keverés közben 20 óra hosszat 100°-on melegítünk. A reakciókeveréket ezután 2 liter vízbe öntjük, a kivált olajat elválasztjuk és a vizes réteget 300 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot bepároljuk, és a maradékot a fenti olajos réteggel egyesítjük, majd 500 ml vízzel mosva a szulfolánt eltávolítjuk, ezután nátriumklorid-oldattal mossuk, a vizes mosófolyadékot 400 ml dietiléterrel extraháljuk és az egyesített olajat és éteres kivonatot szárítjuk, majd bepárolva 64 g nyers, 2,4-dihidroxibenzoesav-benzilésztert kapunk. Olvadáspontja 83—88°. Ebből az észterből 20 g-ot 17,0 g vízmentes káliumkarbonát és 22,8 g benzilklorid keverékével 300 ml vízmentes szulfolánban 140°-on 3 óra hosszat keverünk. Ezután lehűtjük és 1500 ml vízbe öntjük, majd sósavval 7 pH-értékre semlegesítjük. A kivált nyers 2,4-dibenziloxibenzoesav-benzilésztert 400 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 50 ml etanol keverékével 10 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd sok vízzel hígítjuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A fehér, szilárd anyagot kiszűrjük és etanolból átkristályosítva 16,8 g 2,4-dibenziloxibenzoesavat kapunk. Olvadáspontja 126—128°. b) (iv) A kiindulási anyagként használt 2-benziloxi-5-metil-benzoesavat a következő módon állítjuk elő: 5-Metilszalicilsavat metanollal és kénsavval Brunner módszere [Monatsh. 34, 916 (1913)] szerint reagáltatva 5-metilszalicilsav-metilésztert kapunk. Forráspontja 10 Torr nyomáson 115—116°. 12,0 g észtert 9,1 g benzilkloriddal és 5,0 g vízmentes káliumkarbonáttal 90 ml vízmentes szulfolánban 22 óra hosszat 100°-on melegítünk. A keveréket ezután 1200 ml jeges vízbe öntve 17,6 g 2-benziloxi-5-metil-benzoesav-metilésztert kapunk. 4,3 g észtert 100 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és tömény sósavval 2 pH-értékre savanyítva 3,65 g 2-benziloxi-5-metilbenzoesavat kapunk. Olvadáspontja 98—100°. b) (v) A kiindulási anyagként használt 2-benziloxi-4- metoxibenzoesavat a következő módon állítjuk elő: 12 g 2,4-dihidroxibenzoesav-metilésztert [készül 2,4- -dihidroxibenzoesavból Brunner módszere szerint, Monatsh. 34, 916 (1913)] 12,2 g metiljodiddal és 4,95 g vízmentes káliumkarbonáttal 140 ml vízmentes szulfolánban 60—70°-on reagáltatunk. Nyolc óra múlva további 12,2 g metiljodidot adunk hozzá és további 14 óra hoszszat melegítjük. A metiljodid feleslegét elpárologtatjuk és a reakciókeveréket 1 liter jeges vízbe öntjük, majd 2 n vizes ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mosva 10,8 g 2-hidroxi-4-metoxibenzoesav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 47—50°. A termék kovasavgélen kloroformmal eluált mintája 49—51°-on olvad. A kapott nyers 2-hidroxi-4-metoxibenzoesav-metilészterből 2,0 g-ot 1,88 g benzilkloriddal és 0,76 g vízmentes káliumkarbonáttal 15 ml vízmentes szulfolánban 100 °C-on 16 óra hosszat melegítünk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
