176820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-piperazin-származékok előállítására
9 176820 10 l-(4-Fenil-2-tiazoIil-metil)-4-fenil-piperazin A) lépés: 2-Acetoxi-tioacetamid 150 g (1,52 mól) 2-acetoxi-acetonitril és 20 ml trietanolamin 500 ml vízmentes etanollal készített oldatába erélyes keverés közben, gyors ütemben vízmentes kénhidrogén-gázt vezetünk. Az elegy hőmérséklete körülbelül 55 °C-ra emelkedik. A gázbevezetést körülbelül 3 órán át végezzük ; ekkor a reakció a gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálatok szerint végetér. A kénhidrogén fölöslegét nitrogénárammal kiűzzük, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékként kapott ragacsos, kristályos masszát forrásban levő éterrel extraháljuk. A kismennyiségű oldhatatlan maradékot eltávolítjuk. Az extraktumokat egyesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük, és körülbelül 400 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot 0 °C-ra hűtjük, majd a kivált, kissé ragacsos terméket elkülönítjük. 170 g 2-acetoxi-tioacetamidot kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. Bj lépés: 2-Hidroxímetil-4-fenil-tiazol 39,9 g (0,2 mól) 2-bróm-acetofenon és 30 g (0,225 mól) 2-acetoxi-tioacetamid 150 ml dioxánnal készített oldatát 15 percig gőzfürdőn keverjük. A kapott kristálymasszához 40 ml 5 n vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet további 30 percig melegítjük. A dioxánt vákuumban lepároljuk, és a maradékot vizes nálriumkarbonátoldattal semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd benzolból átkristályosítjuk. 33,5 g (87%) 2-hidroximetil-4-fenil-tiazolt kapunk; op.: 88—89 °C. C) lépés : 2-Klórmetil-4-fenil-tiazol 9,55 g (0,05 mól) 2-hidroximetil-4-fenil-tiazol és 4,0 g (0,051 mól vízmentes piridin 60 ml vízmentes benzollal készített oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben 6,25 g (0,052 mól) tionilkloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet keverés közben 1 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 2x70 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A vörös, olajos maradékot 100 ml petroléterrel (forráspont-tartomány: 40—60 °C) extraháljuk; a kismennyiségű kátrányos maradékot eltávolítjuk. Az extraktumot csontszénnel derítjük, szűrjük és bepároljuk. Sárgásvörös olajat kapunk, amely hűtés hatására kristályosodik. A kapott 9,9 g (94,5%) terméket további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. D) lépés: l-(4-Fenil-2-tiazolil-metil)-4-fenil-piperazin 4,19 g (0,02 mól) nyers 2-klórmetil-4-fenil-tiazol, 3,24 g (0,02 mól) N-fenil-piperazin, finoman porított, vízmentes nátriumkarbonát és 60 ml abszolút etanol elegyét 8 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a kapott szilárd maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 2x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium1. példa szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot csontszenes derítés közben benzol és petroléter (forráspont-tartomány : 60—80 °C) elegyéből álkristályosítjuk. 5,03 g (75%) l-(4-fenil-2-tiazolil-metil)-4-fenil-piperazint kapunk; op.: 142—143 °C. 2—19. példa Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket : (2) l-(4-fenil-2-tiazolil-metil)-4-(3-bróm-fenil)-piperazin, op.: 127,5—128,5 °C; (3) l-(4-fenil-2-tiazolil-metil)-4-(3,4-diklór-fenil)-piperazin, op. : 144—146 °C; (4) l-(4-fenil-2-tiazolil-metil)-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin; op.: 112—113 °C; (5) l-(4-fenil-2-tiazolil-metil)-4-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-piperazin, op.: 117—119 °C; (6) l-(4-fenil-2-tiazolil-metil)-4-(4-metil-fenil)-piperazin.op.: 141—143 °C; (7) 1 -(4-fenil-2-tiazolil-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin, op.: 148—149 °C; (8) l-[4-(4-klór-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 164—165 °C; (9) l-[4-(4-klór-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-(3-bróm-fenil)-piperazin, op.: 100—101 °C; (10) l-[4-(4-bróm-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 166 °C; (11) l-[4-(3-klór-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 129—131 °C; (12) 1 -[4-(2-klór-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 100—101 °C; (13) l-[4-(3,4-diklór-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op. : 138—139,5 °C; (14) l-[4-(3-trifluormetil-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 110—111 °C; (15) l-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin-hidroklorid, op.: 201 °C; (16) l-[4-(4-metil-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin-hidroklorid, op.: 175—180 °C; (17) l-[4-(3-metil-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 113—113,5 °C; ( 18) 1 -[4-(4-hidroxi-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 228—230 °C; (19) 1 -[4-(4-nitro-fenil)-2-tiazolil-metil]-4-fenil-piperazin, op.: 195—198 °C. 20. példa l-(5-Fenil-oxazol-2-il-metil)-4-fenil-piperazin A) lépés: N-Fenacil-klóracetamid 25,9 g (0,151 mól) fenacilamin-hidroklorid 80 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben, lassú ütemben, szobahőmérsékleten 25 g (0,226 mól) klóracetilkloridot adunk. A reakcióelegy körülbelül 40 °C-ra melegedik. A beadagolás után az elegyet 4 órán át keverjük, majd a dimetilformamid főtömegét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk. A kivált kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 24,75 g (77%) N-fenacil-klóracetamidot kapunk ; op. : 118—119 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
