176800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav és foszfinsavak amino-acil- és peptidil-származékainak előállítására
19 176800 20 szűrjük és a szűrletet vákuumban 100 ml-re bepároljuk. Ezután 300 ml etilacetátot adunk hozzá, a kristályosodás megindul, majd 0 °C-on egy éjjelen át való állás hatására teljessé válik. A szilárd anyagot szűrjük, egymásután etilacetát—metanol eleggyel és etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 40,9 g szilárd anyagot kapunk, melyet metanol—etilacetát elegyből átkristályosítunk. 40,5 g dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridot kapunk. Op.: 168—-170 °C (bomlás); [«]“= = —5,05° (c = l, vízben). 24,65 g dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidroklorid és 32,0 g N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészter 200 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett elegyéhez keverés közben 20 °C-on 14 ml vízmentes trietilamint csepegtetünk. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, majd a trietilamin-hidrokloridot szűrjük és kevés dimetilformamiddal mossuk. A szűrletet olajszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml vízzel kezeljük, majd 4-szer 125 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket 20%-os káliumkarbonát-oldattal mossuk, elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A nátriumszulfátot leszűrjük, a szűrletet előbb vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban, majd olajszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk, végül a maradékot 100 ml etilacetátban felvesszük. Az oldathoz 100 ml étert adunk, ekkor enyhe zavarosodás jelzi a kristályosodás megkezdődését. Az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, 1 : 1 arányú etilacetát—éter eleggyel és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A maradékot 200 ml forrásban levő etilacetátból átkristályosítjuk 200 ml éter hozzáadása közben. 27,8 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot kapunk. Op. : 106—108 °C; [oc]“ = —37,4° (c=l, jégecetben). b) Az eljárás 4,05 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot 14 ml 35 súly/tf.'%-os hidrogénbromid—jégecet elegyben 3 órán át keverünk. A reakcióelegyhez 100 ml étert adunk, majd néhány percen át keverjük és állni hagyjuk. A felül elhelyezkedő étert dekantáljuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot hasonlóképpen 2-szer 50 ml éterrel kezeljük. A maradékot 15 ml metanolban oldjuk és 2,5 ml propilénoxiddal kezeljük. Azonnal szilárd anyag kiválása indul meg. Az elegyet 1 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szűrjük, a szilárd anyagot metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Víz—etanol elegyből történő átkristályosítás után 1,91 g (L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat kapunk. Op.: 280—281 °C (bomlás); [a]g>= -40,0° (c= 1, vízben). 21 * * * * 21. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 20 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridból és N-benziloxikarbonil-L-leucin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-leucil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. Op.: 117—119 °C; [«£?=-42,55° (c=l, metanolban). b) Az eljárás A 20 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-leucil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátból kiindulva (L-leucil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op. : 263—265 °C (bomlás); [a]o = —12,8° (c = 1, vízben). 22. példa a) A kiindulási anyag előállítása A 20 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(L-leucil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridból ésN-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-leucil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. Op. : 163—165 °C, [a]“ =—51,6° (c=l, metanolban). b) Az eljárás A 20 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxi-karbonil-L-alanil-L-leucil)-amino]-metil-foszfonátból kiindulva (L-alanil-L-leucil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 263—264 °C, [«]|°=-23,4° (c= 1, vízben). 23. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 20 a) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy N-hidroxi-szukcinimidészter helyett N-benziloxikarbonil-L-alanin-2,4,5-triklór-fenilésztert alkalmazunk. A kapott dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonát 106—108 °C-on olvad, —36,7° (c=l, jégecetben). b) Az eljárás A 20 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátból kiindulva (L-alanil-L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 281—282 °C (bomlás); [a]§,= —39,8° (c=l, vízben). 24. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 20 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridot állítunk elő. b) Az eljárás 4,93 g dimetil-(L-alanil-amino)-metil-foszfonát-hidrokloridot 27 ml 35%-os jégecetes hidrogénbromidban 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet a 13/b példában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
