176800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav és foszfinsavak amino-acil- és peptidil-származékainak előállítására
15 176800 16 közben 1,024 g (3,2 millimól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxiszukcinimidésztemek 8 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük gyorsan. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet a 10 a) példában leírt módon dolgozzuk fel ; kationcserélőgyantán való átvezetéssel és benzilaminsóvá történő átalakítással 0,26 g (1R)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót kapunk, op.: 229—231 °C (bomlás); [<*]£=-34,2° (c= 1, jégecetben). b) Az eljárás A 10 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav benzilaminsóból kiindulva (lR)-l-(L-alamlamino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op. : 295—296 °C (bomlás); [a]o = —45,6° (c=l, vízben). 12. példa a) Kiindulási anyag előállítása Alá) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és (lR)-(L-alanilamino)-etil-foszfonsavból kiindulva ( 1 R)-1 -[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsót állítunk elő. Op. : 247—250 °C (bomlás). [a$=-45,l° (c=0,5, ecetsavban). bj Az eljárás A 7 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (ÍR)-I-(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 283—284 °C (bomlás); [^“=-66,8° (c=0,5. vízben). 13 13. példa a) Kiindulási anyag előállítása 9,6 g (0,03 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxiszukcinimidészter és 5,26 g (0,03 mól) dimetil-aminometilfoszfonát-hidroklorid 65 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett elegyéhez keverés közben 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 4,2 ml vízmentes trietilamint csepegtetünk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A trietilaminhidrokloridot leszűrjük, kevés dimetilformamiddal mossuk. A szűrletet olajszivattyúvákuumban bepároljuk 40 °C-nál alacsonyabb fürdőhőmérsékleten. A visszamaradó olajat 40 ml vízzel kezeljük és az elegyet 4-szer 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés tömény káliumkarbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A nátriumszulfátot leszűrjük és a szűrletet előbb vízsugár által előidézett vákuumban majd olajszivattyú által előidézett vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 11,0 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot kapunk. Az olajos anyag a várt NMR spektrumnak felel meg. b) Az eljárás 11,0 g dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot 40 ml 35"'u-os jégecetes hidrogénbromidban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután keverés közben 300 ml étert adunk hozzá, a keverést abbahagyjuk és az étert dekantáljuk. Ezt a műveletet 200 ml éterrel, majd 100 ml éterrel megismételjük. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk és a kapott oldathoz 6 ml propilénoxidnak 10 ml metanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet néhány órán át állni hagyjuk, majd a kiváló fehér csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk. A terméket állandó súlyig szárítjuk, 4,60 g terméket kapunk, összkitermelés: 84%, op.: 289—291 °C (bomlás). A terméket 30 ml etanol hozzáadása közben 20 ml forrásban levő vízből átkristályosítjuk. 4,03 g (L-alanil-amino)-metil-foszfonsavat kapunk, op.: 294—296 °C (bomlás); [a]^ =+ 31,0° (c=l, vízben). 14. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dietil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva dietil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. A szilárd anyag 72— 74 °C-on olvad. b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dietil-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-metil-foszfonátot hidrogénbromid—jégecet eleggyel 22 órán át reagáltatunk. A kapott (L-alanil-amino)-metil-foszfonsav 293—294 °C-on olvad (bomlás) ; [a]“ = + 31,8° (c=1, vízben). 15. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 13 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-fenilalanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és dimetil-aminometil-foszfonát-hidrokloridból kiindulva dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-fenil-alanil)-amino]-metil-foszfonátot állítunk elő. A kapott olaj a várt NMR-spektrumot mutatja. b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-[(N-benziloxikarbonil-L-fenilalanil)-aminoJ-metil-foszfonátot hidrogénbromid—jégecet eleggyel 2 órán át reagáltatunk. A kapott (L-fenilalanil-amino)-metil-foszfonsav 266—268 "C-on olvad (bomlás); [aJn = +74,5° (c=0,8, vízben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
