176800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav és foszfinsavak amino-acil- és peptidil-származékainak előállítására
23 176800 24 a) Kiindulási anyagok előállítása A 27 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidroklO' ridból és N-benziloxikarbonil-L-prolin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxíkarbonil-L-propil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot állítunk elő. A kapott olaj a várt NMR-spektrumot mutatja. b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetiH 1 R)-1 -[(N-benziloxikarbonil-L-prolil-L-alanil)-amino]-etil-fbszfonátból kiindulva (lR)-l-(L-prolil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsav-hemihidrátot állítunk elő. Op.: 263—265 °C (bomlás); [a&°=-101,7° (c=l, vízben). 30. példa a) Kiindulási anyag előállítása KH a) példában ismertetett eljárással analóg módon din»etil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil)-amino}-etil-foszfonátból dimetil-(lR)-l-(L-alanil-L-alanilamino)-etil-foszfonát-hidrokloridot állítunk elő. A gumiszerű terméket a 13 a) példa szerint N-benziloxikarbonil-glicin-N-hidroxi-szukcinimidészterrelreagáltatva dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxi-karbonil-glicil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot kapunk. Op.: 162 —164 °C, [a]p = —55,0° (c=l, metanolban). b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(glicil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 314—316 °C (bomlás); [a&°=-97,5° (c=l. 1 n nátriumhidroxidban). 31 29. példa 31. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 30 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-( 1 R)-1 -(L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridból és N-benziloxikarbonil-L-prolin-N-hidroxi-szukcinimidészterből kiindulva dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-prolil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátot állítunk elő. Op.: 181—183 °C; = —100,3° (c— I, metanolban). b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l -[(N-benziloxikarbonil-L-prolil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (ÍR)-I-(L-prolil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 305—306 °C (bomlás); [ajg>=-134,4° c=l, vízben). a) Kiindulási anyag előállítása A 27 a) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva dimetil-(lR)-l-(glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonát-hidrokloridot állítunk elő. A kapott terméket a 13 a) példában leírt eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-glicin-N-hidroxi-szukcinimidészterrel reagáltatjuk. A kapott dimetil-(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil-glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonát 124—127 °C-on olvad; [a]“= —36,6° (c = 1, metanolban). b) Az eljárás A 13 b) példában ismertetett eljárással analóg módon dimetil-( 1 R)-1 -[(N-benziloxikarbonil-glicil-glicil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonátból kiindulva (lR)-l-(glicil-glicil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 288—289 °C (bomlás); [<*]»=-61,5° (c=l, 0,1 n nátriumhidroxid-oldatban). 32. példa 33. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 2 a) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR,S)-l-amino-etil-foszfonsavat N-benziloxikarbonil-glicinből és klórhangyasav-izobutilészterből előállított I vegyes anhidriddel reagáltatunk. A kapott (1R,S)-1- j -[(N-benziloxikarbonil-glicil)-aminoj-etil-foszfonsav- | -benzilaminsó 204—206 °C-on olvad (bomlás). 2,1 g fenti vegyületet ioncserélő gyanta segítségével szabad savvá alakítunk. A kapott savhoz titrálásszerűen pH=4,0 érték eléréséig (-f-)-a-metil-benzilamint csepegtetünk, majd bepároljuk és metanollal ismét bepároljuk. A maradékot 10 ml metanol és 0,5 ml víz elegyéből 0 °C-on kristályosítjuk. 0,85 g nyers (+)-a-metil-benzilaminsót kapunk, op.: 202—203 °C (bomlás). Butanol—víz elegyből történő átkristályosítás után(lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil)-amino]-etil-foszfonsav-(+)-a-metil-benzilaminsót kapunk. Op.: 203—204 °C (bomlás); [a]“ = —14,8° (c=0,9, vízben). b) Az eljárás Az 1 b) példában ismertetett eljárással analóg módon ( 1 R)-l-[(N-benziloxikarbonil-glicil)-amino]-etil-foszfonsav-(+)-a-metil-benzilaminsóból kiindulva (lR)-l-glicilamino-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 277— 280 °C (bomlás); [a]“= -69,6° (c= 1, vízben). 34. példa a) Kiindulási anyag előállítása 2,5 g (20 millimól) (lR)-l-aminoetil-foszfonsavhoz 5 ml vízben 0 °C-on keverés közben 5,6 ml (40 millimól trietilamint és 10 ml dimetilformamidot adunk. Ezután egyetlen részletben 7,65 g (25 millimól) szilárd N*benziloxikarbonil-glicin-N-hidroxi-szukcinimidésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on, majd 16 órán 5 10 15 20 25 30 » 35 40 45 50 55 60 65 12
