176767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hellebrigenin új származékainak előállítására
7 176767 8 A kihűlt reakciókeveréket választótölcsérben 100 ml vízzel, majd 100—100 ml telített nátriuni-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor és 100 ml vízzel összerázzuk; a diklór-metános oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A képződött sárga olajat 50 ml vízmentes kloroformmal felvesszük, majd 1500 ml petróleum—benzinbe (forráspont 50— 70 C°) bekeverjük, ekkor a reakciótennék kiválik (24,8 g). A további tisztítást kovasavgélen oszlopkromatográfiásan végezzük (Geduran S 100, 0,063— 0,200 mesh) 20 C° hőmérsékleten. A nyersterméket 50 ml kloroform/etanol-elegyben (98% kloroform, 2% etanol) felvesszük, és 132 cm hosszú oszlopra (melynek belső átmérője 6 cm) viszszük. Az eluálást ugyanazzal a futtatószerkeverékkel végezzük. Barnára festett hűtőköpeny alkalmazásával biztosítjuk, hogy fénytől nagy mértékben védve legyen, és a hőmérséklet állandóan 20 C° legyen. Az átfolyási sebesség 115 ml/perc. Az egyes komponenseket elkülönítetten fogjuk fel. Amikor a kívánt főtermék jön át, az eljárást a polaritás megnövelésével gyorsíthatjuk. A főfrakciót vákuumban csaknem szárazra bepároljuk, azután 50 ml CHCl3-mal felvesszük, és 1,5 liter petrolbenzinnel (forráspont 50—70 C°) kicsapjuk, leszívatjuk, és 50 C° hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 194—196 C°. Kitermelés: 15g=62,6%. 5. példa Hellebrigenin-3 P-krotonsavészter 6.8 g (0,0163 mól) hellebrigenint 210 ml kloroformban és 6 ml krotonsav-kloridban 1 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A feldolgozást a 4. példában ismertettek szerint végezzük. A reakcióterméket metanolból kétszer átkristályosltjuk. Olvadáspont: 202—204 C°. Kitermelés: 0,8 g. 6. példa Hellebrigenin-3 p-(3,3-dimetil-butirát) 2.8 g (0,0067 mól) hellebrigenint 60 ml metilén-kloridban 15 ml 3,3-dimetil-vajsav-kloriddal 2 órán át forralunk, visszafolyatás közben. Ezt követően a reakcióoldatot vízzel háromszor és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ugyancsak háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük dietil-éterrel, és éjszakán át állni hagyjuk, ezalatt a reakciótennék nyerstermék alakjában kristályosodik. A kapott anyagot 120 ml metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 237 C°. Kitermelés: 1,8 g. 7. példa HelIebrigenin-3 p-(metoxi-acetát) 2 g (0,005 mól) hellebrigenint 40 ml metilén-klorid és 10 ml metoxi-ecetsav-klorid elegyében 2 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A feldolgozást a 4. példában ismertetettek szerint végezzük. A kapott reakcióterméket (2 g) 50 ml metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 198—200 C°. Kitermelés: 1.4 g. 8. példa Hellebrigenin-3 S-kaprilsavésztcr 2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridin és 10 ml kaprilsavanhidrid elegyében 2 órán keresztül melegítünk, visszafolyatás közben. A nyersterméket dietil-éterrel kicsapjuk, kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 189—191 C°. Kitermelés: 1,1 g. 9. példa Hellebrigenin-3 p-dekánsavészter 2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben 10 ml dekánsavanhidriddel 3 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. Lehűlés után a nyersterméket 500 ml víz hozzáadásával kicsapjuk, kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, és 66%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 188 C°. Kitermelés: 1,6 g. 10. példa Hellebrigenin-3 p-benzoát 3 g (0,007 mól) hellebrigenint 25 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2,8 g benzoesavanhidridet, és a reakciókeveréket 5 órán keresztül forraljuk, visszafolyatás közben. Dietiléter hozzáadására kicsapódik egy nyerstermék, amelyet kovasavgél-oszlopon kromatografálunk, majd 50%-os vizes etanolból átkristályosítunk. Olvadáspont: 238—240 C°. Kitermelés: 0,8 g. 11. példa Hellebrigenin-3 P-hemiftalát 2.08 g (0,005 mól) hellebrigenint a 10. példában ismertetetteknek megfelelően 10 g ftálsavanhidriddel észterezünk 20 ml piridinben. A reakcióterméket kovasavgélen végzett kromatografálás után 20 ml forró etanolban oldjuk, és 250 ml diizopropil-éterrel kicsapjuk. Olvadáspont: 163—165 C°. Kitermelés: 0,8 g. 12. példa Hellebrigenin-3 ß-(3,5-dinitro-benzoät) 2.08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben 5 g 3,5-dinitro-benzoil-kloriddal 8 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A reakcióterméket vízzel kicsapjuk, kovasavgélen kromatografáljuk, majd kloroformban oldjuk, és petroléteirel kicsapjuk. Olvadáspont: 172 C°. Kitermelés: 0,5 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
