176763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált1,4- dihidroxi-3-metilén-ciklopentán-származékok előállítására
3 176763 4 1. táblázat Triviális név ^ R' R’ Piretrin I vinilmetil-Piretrin II vinilkarbometoxi-Cinerin I metilmetil-Cinerin II metilkarbometoxi-Jazmolin I etilmetil-Jazmolin II etilkarbometoxi-Látható, hogy a vegyületek kémiailag az „I” sorozatban a krizantémsav (R2 jelentése metil-csoport), vagy a „II” sorozatban a piretrinsav (R2 jelentése karbometoxicsoport) és az összefoglalóan retrolonoknak nevezett ciklopsntán-on-alkoholok észterei. E vegyiiletekben mind a sav-komponens, mind az alkohol-komponens aszimmetria-centrumo(ka)t tartalmaz, így mindkét komponens önmagában optikailag aktív. E vegyületek tiszta állapotban való előállítása növényi forrásból rendkívül nehéz. A molekulák nagy fizikaikémiai hasonlósága miatt az egymástól való elválasztásuk csak igen hosszadalmas és költséges kromatográfiás műveletekkel oldható meg, melynek során rendszerint részleges epimerizáció is bekövetkezik. Mindazonáltal néhány esetben sikerült ezt az elválasztást megcsinálni, és ismert az a tény, hogy a „piretrum extrakt” egyes komponenseinek hatáserőssége és stabilitása jelentősen eltérő. Például a piretrin I és a cinerin I erősebb hatású, mint a jasmolin I. [J. Science of Food and Agriculture Vol. 13, 260. (1962)], ugyanakkor a cinerin I és a jasmolin I jóval stabilabbak, mint a piretrin I [Pyrethrum Post, Vol.9, 17. (1968)]. Régi igény, a piretrinek, illetve a rokon szerkezetű származékok (piretroidok) szintetikus előállítása. A természetes piretrinekhez legközelebb álló szintézissel előállított anyag a bioalletrin és az S-bioalletrin (az I általános képletben R1 jelentése metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom). Előbbi termék a d-(+)-transz-krizantémsav racém alletrolonnal képzett észtere, míg az utóbbi termékben az alkohol komponens is rezolvált (+). jobbra forgató alletrolon. ismeretes például a 7.413,401 számú holland szabadalmi bejelentésből, hogy az S-bioalletrin inszekticid hatása többszöröse a bioalletrin azonos módon mért aktivitásának. A racém „természetes” piretrinek totálszintézisére ismeretes néhány megoldás. Ezek összefoglalása megtalálható a J. E. Casida szerkesztésében megjelent Pyrethrum the Natural Insecticide című könyv (Academic Press, N. Y., London 1973), 4. fejezetében. Az optikailag aktív, a természetessel megegyező konfigurációjú „természetes” piretrinek szintézisére mindezideig csak elvi lehetőség volt, azaz a racém ( ±) retrolon rezolválása, majd a megfelelő enantiomer acilezése d-( -|-)-transz-krizantémsavvaí. A racém ( ±)-retrolonok rezolválása igen nehezen kivitelezhető, rendkívül gazdaságtalan eljárás. Ismeretes például egy, a megfelelő szemikarbazidon keresztül történő rezolválás [J. Org. Chem. 29, 5225, (1964)]. Optikailag aktív anyagok előállításánál a rezolválást a szintézis gazdaságosságának fokozása céljából előnyös minél koraibb fázisban elvégezni. Bevezetőben vázolt eljárásunk az első, iparilag kivitelezhető szintézismódszer, mellyel mind optikailag aktív, a természetessel megegyező optikai forgatású „természetes” piretrinek, mind számos eddig le nem írt, új, rokonszerkezetű piretrinanalóg előállítható. Eljárásunk természetesen alkalmas az S-bioalletrin előállítására is. Miként az általános képletből látható, a találmány szerint előállított VIII általános képletű vegyületek három aszimmetriacentrumot tartalmaznak, nevezetesen a ciklopentán-gyűrű 1-, 2- és 4-helyzetében. A képletből azonban az is látható, hogy ezen aszimmetria-centrumok relatív konfigurációja kötött. A szubsztituensek mindegyike a kváziplanárisnak tekinthető metilén-ciklopentán-gyűrű azonos oldalán helyezkedik el. A prosztaglandin-kémiából jól ismert a cisz-alkeniloldallánc bevitel a Wittig-reakció segítségével [Tetrahedron Letters 49, 4505. (1976) és J. Org. Chem 28, 1128. (1963)]. Ennek során egy biciklusos laktol-származékot reagáltatnak alkalmas foszfóniumsókból erős bázissal képzett foszforánokkal. A foszforánok képzésére erős bázisként a dimetilszulfoxid nátriumszármazékát (dimsil-nátrium) alkalmazzák. Gyengébb bázisok alkalmazását a nem kielégítő mértékű foszforán-képződés miatt nem javasolták. A fenti, ismert eljárás azonban a III általános képletű vegyületek alkilezésére nem bizonyult alkalmasnak. Azt találtuk ugyanis, hogy az alkalmazott erős bázis által kialakított alkoxid-anion bomlási reakciót indít el a hozzá képest ß-helyzetü halogénmetil-csoport részvételével, és a fellépő mellékreakciók miatt a VIII általános képletű vegyületek csak mintegy 3—5°/ kitermeléssel állíthatók így elő. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a foszforánok képzését nem homogén fázisban dimsil-nátriummal, hanem heterogén fázisban X általános képletű alkálifém-alkoholátokkal végezzük, akkor a kisebb báziserősség miatt a mellékreakciók fellépése elmarad, és jó kitermeléssel kapjuk a VIII általános képletű vegyületeket. A foszfóniumsó ugyan csak részben alakul át foszforánná a találmány szerinti reakciókörülmények között, kisebb mértékben mint a dimsil-nátrium alkalmazása esetén, azonban ez a Wittig-reakció sebességét számottevően nem befolyásolja károsan, mivel a Wittig-reakció a rendszerből a foszforánt állandóan elhasználván végül is a teljes foszfóniumsó mennyiség foszforánná alakulását idézi elő. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként szereplő III általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az irodalomban [Tetrahedron Letters 50, 4639—42. (1976)] ismertetett módon előállítható 3,3aa,4,5,6aahexahidro-2-oxo-4a-hidroximetil-5ß-hidroxi-2H-ciklopenta[b]furán szelektív halogénezése, illetve tozilezése vagy mezilezése és az oxo-csoport ezt követő önmagában ismert redukciója útján. A találmány szerinti eljárás során inert, aprotikus, szerves oldószerekként előnyösen alkalmazhatók az alifás, aromás vagy az aliciklusos szénhidrogének, mint például a paraffin-frakciók, mint a petroléterek és a benzinek, a benzol, a toluol, a xilolok, az éter típusú oldószerek, mint például a dioxán, vagy a tetrahidrofurán, vagy ezen oldószerek tetszés szerinti arányú elegyei.. A találmány szerinti reakciót széles hőmérséklethatárok között hajthatjuk végre. Előnyösen mintegy 0 °C és mintegy 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk* Különösen előnyösen ágy járunk el, hogy a foszforán-képzést magasabb hőmérsékleten, előnyösen 25—150 *C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
