176762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-karbonsavészterek előállítására
13 176762 14 módon — a flumetazon-17-propionát bizmutos lebontásával és a keletkezett 6a,9a-difluor-ll ß-hidroxi-17a-propioniloxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17- -karbonsav metilezésével állíthatjuk elő. 5. példa 3,5 g 2-klór-6a-fluor-17a-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4,9(l l)-trién-17-karbonsav-17-metilészter-17a-propionátot 70 ml terc-butil-alkoholban szuszpendáltatunk, és a szuszpenzióhoz keverés és nitrogénáram átvezetése közben egymás után hozzáadunk 3,5 ml 10%-os perklórsavoldatot és 1,0 ml terc-butil-hipokloritot. A reakciókeveréket további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és szűrjük a kivált terméket. A nuccszűrőn maradt lepényt metil-alkohol és víz 1: 1 arányú elegyével és tiszta vízzel mossuk, szárítjuk, majd kloroformmal felvesszük. A nátrium-szulfáton szárított oldatból a vízsugárszivattyú vákuumában végzett bepárlás után 3,2 g nyersterméket kapunk, amelyből a 30-szoros mennyiségű szilikagélen 90: 10 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel végrehajtott kromatografálást követően 2,92 g tiszta 2,9a-diklór-6a-fluor-ll ß,17a-dihidroxi-16a-metil-3 -oxo -androszta -1,4 -dién -17 -karbonsavmetilészter - -17a-propionáthoz jutunk. Ez a vegyület a diklóretilén— dietiléter-oldószerelegyből végrehajtott kétszeri átkristályosítás után bomlás közben 268—270 C°-on olvad. A kiindulási vegyületként felhasznált triént parametazon-17«-propionátból önmagában ismert módon oldallánclebontással, metilezéssel, a 2-helyzetben végrehajtott klórozással és a 11-állásban végzett dehidratálással állítjuk elő. 6 6. példa 6,42 g 6a-fluor-17a-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4,9( 1 l)-trién-17-karbonsav-17-met ilészter-17 a-propionátot 128 ml terc-butil-alkoholban szuszpendáltatunk, és a szuszpenzióhoz keverés és nitrogénáram-átvezetés közben egymás után 6,4 ml 10%-os perklórsavoldatot és 1,8 ml terc-butil-hipokloritot adunk. A reakciókeveréket további 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a kivált terméket szűrjük. A szűrőlepényt 1: 1 arányú metilalkohol—víz-eleggyel, majd tiszta vízzel mossuk, szárítjuk, és kloroformmal felvesszük. A nátrium-szulfáton szárított oldatból vízsugárszivattyú vákuumában végrehajtott bepárlást követően 6 g nyerstermékhez jutunk, amelyből a 30-szoros súlyú szilikagélen 90: 10 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után kapjuk meg az 5,45 g, tiszta 9a-klór- 6a-fluor-l 1 ß,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilészter-17a-propionátot, amely a diklóretilén—dietiléler-elegyből történő átkristályosítás után 264—265 C°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet a 6a-fluor-11 fi, 17a -dihidroxi -16a -metil -3 -oxo -androszta - -1,4-dién-17-karbonsav-17-met ilészter-17a-propionátból állíthatjuk elő vízlehasítással, amelyet dimetilformamid—kollidin-elegyben metánszulfonsavklorid— kéndioxid-eleggyel hajtunk végre. Ezt a 210—212 C°-on olvadó észtert — önmagában ismert módon — parametazon-17a-propionátból, az oldallánc bizmutos lebontásával, majd a 17-karboxil-csoport metilezésével állíthatjuk elő. 7. példa 1,5 g 9 ß-11 ß-epoxi-6x-fluor-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién- 17-karbonsav-17-metilészter 80 ml kloroformban készített oldatába 0 C°-on 30 percen át sósavgázt vezetünk. A rendszert újabb 30 percig állni hagyjuk, kloroformmal hígítjuk, jéghideg, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket az 50-szeres mennyiségű szilikagélen 80 : 20 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel végzett kromatográfiás tisztítás és diklóretilén—dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítás után kapjuk meg az 1,19 g mennyiségű, 264—265 C°-on olvadó 9a-klór-6a-fluor-11 [3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-17-karbonsav-l 7-metilésztert. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy a 6a-fluor-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4,9( 11 )-trién-17-karbonsav-17-metilészterhez hipobrómossavat addícionáltatunk és a kapott vegyületet metilalkoholban kálium-acetáttal kezeljük. A telítetlen vegyületet viszont a 210— 212 C°-on olvadó és — önmagában ismert módon — a parametazon-17a-propionátból az oldallánc bizmutos lebontásával, majd a 17-karboxil-csoport metilezésével megkapható 6a-fluor-l 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propnioniloxi-androszta-l,4-dién-17-karbonsav-17-metilészterből állíthatjuk elő vízlehasítással, amit dimetilformamid—kollidin-elegyben metánszulfonsavklorid— kéndioxid-keverékkel hajtunk végre. 8. példa 800 mg 2-klór-9fí,l 1 [ï-epoxi-6a-fluor-16a-metil-3- -oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-l 7-karbonsav-17-metilésztert műanyag edényben 0 C°-on két és fél órán át keverünk 15 ml 1,325: 1 arányú fluorhidrogén—karbamid-komplexszel. A reakciókeveréket erős jeges hűtés közben 50 ml tömény ammóniaoldatba öntjük, a rendszer pH-ját jégecettel 5—6-ra állítjuk be, majd a keveréket diklór-etilénnel extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után jéghideg 1 n nátriumhidroxid-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyerstermék 50-szeres menynyiségű szilikagélen 80 : 20 arányú toluol—etilacetát-oldószereleggyel végzett kromatográfiás tisztítása és az egységes frakciók diklóretilén—dietiléter-elegyből végrehajtott átkristályosítása után 617 mg, tiszta, 254— 256 C°-on olvadó 2-kiór-6a,9x-difluor-l 1 [i-hidroxi-17a-pro pioniloxi-16a-metil-3-oxo-andtroszta-l,4-dién-karbonsav-17-metilésztert kapunk. A kiindulási vegyülethez a 7. példában leírt 9a-klór-6a-fluor-l 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi androszta 1,4 dién 17 karbonsav- 17-metilészter propionsavas közegben klórral végrehajtott klórozásával, majd all ß-hidroxi-csoport önmagában ismert módon végzett lehasításával és a 9,11-telítetlen kötés epoxidálásával juthatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
