176730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-szubsztituált-purin származékok és sóik előállítására
7 176730 8 például 2-oxa-l,4-butándiol-diacetát elegyét katalitikus mennyiségű erős sav, például kénsav jelenlétében hevítjük. A reakció általában 100°C-nál magasabb hőmérsékleten megy végbe, a hőbomlás visszaszorítása érdekében azonban a termikus kondenzációt előnyösen 200 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A reakció hőmérsékletét úgy kell megválasztanunk, hogy az adott hőmérsékleten a reagensek elegye ömledéket képezzen, anélkül azonban, hogy a reagensek bomlást szenvednének. Amennyiben kiindulási anyagként 9-acil-purinokat és reagensként alkoximetil-karboxilátokat vagy -halogenideket használunk fel, egyes esetekben az ömlesztéses reakciót a fentinél alacsonyabb hőmérsékleten is végrehajthatjuk. Az ömlesztési reakciók során reagensként diésztereket, például 2-acetoxi-etoximetil-acetátot is felhasználhatunk. A találmány szerinti c) eljárásváltozat során például olyan, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületekből indulhatunk ki, amelyekben az R1 és/vagy R2 csoporthoz trimetilszilil-védőcsoport kapcsolódik. Ilyen védett vegyületek például a megfelelő trimetilszililezett purin-vegyületekből alakíthatók ki az a) eljárásváltozat szerinti kondenzációs reakcióval. E védőcsoportok igen labilisak, és vizes vagy alkoholos ammónia-oldattal végzett szolvolízissel vagy alkoholízissel könnyen lehasíthatók. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a szintézis első lépésében a purinvegyület higany(II)-kloriddal képezett sóját állítjuk elő, majd ezt a sót aromás, szerves oldószer jelenlétében valamely halogénezett éter-típusú reagenssel kondenzáltatjuk. Ilyen esetekben a sóképzés előtt a purin-vegyület valamennyi szubsztituensére védőcsoportot kell felvinnünk, tehát a kondenzációs reakció termékeként védett (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekről a szintézis utolsó lépésében le kell hasítanunk a védőcsoportokat. Végül az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a purin-vázhoz kapcsolódó R1, illetve R2 szubsztituenst az oldallánchoz kapcsolódó védőcsoport lehasításával egyidőben alakítjuk ki, azaz a b) és d) eljárásváltozat szerinti reakciókat egyszerre hajtjuk végre. így például a purin-gyűrűhöz kapcsolódó halogénatomokat folyékony ammóniával végzett kezeléssel amino-csoportokra cserélhetjük, miközben az oldallánchoz kapcsolódó védőcsoport is lehasad, A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyület — ahol X jelentése oxigénatom vagy kénatom, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, azido-, hidroxil-, tio-, 1-4 szénatomos alkiltio-, amino-, 1—4 szénatomos alkilamino-, benziloxi- vagy di-(l—4 szénatomosj-alkilamino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminovagy azido-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos allai-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, benziloxi-(l—4 szénatomos)-alkîl- vagy fenil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénát omos)-alkil-, benzoiloxi-, benzoiloximetil-, benziloxi-, szulfamoiloxi-, foszfát-, karboxipropioniloxi- vagy acetoxi-csoport vagy valamely -NH-CO-Z általános képletű szubsztituált karbamoil-csoport, ahol Z adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-, adott esetben p-helyzetben halogénszulfonil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy adott esetben amino- vagy benziloxikarbamoil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkil-csoport - vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények a felsorolt hatóanyagokon kívül szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket célszerűen dózisegységek formájában állítjuk elő. A „dózisegység” megjelölésen olyan gyógyászati készítményeket értünk, amelyek előre meghatárc zott mennyiségű, in vivo körülmények között megfelelő vírusellenes hatást kifejtő hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények előállításához szilárd, folyékony vagy gáz alakú, a hatóanyagokkal kompatibilis gyógyszerészeti hígító-, hordozó és/vagy segédanyagokat használhatunk fel. A gyógyászati készítményeket parenterálisan, orálisan, rektálisan, intravaginálisan vagy helyileg adagolható formában hozhatjuk forgalomba. A helyileg adagolható készítmények például kenőcsök, krémek, aeroszolok, hintőporok, szem- vagy orrcseppek és hasonlók lehetnek. Vírusfertőzések belsőleges kezelése céljából a kezelendő egyedeknek orális vagy parenterális úton általában 0,1—250 mg/kg, előnyösen 1,0—50 mg/kg (I) általános képletű hatóanyagot vagy azzal egyenértékű mennyiségű sót adunk be. A humán gyógyászatban ezt a hatóanyagmennyiséget általában 1—250 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységek formájában adjuk be, a dózisegységeket naponta egyszer vagy többször adagoljuk. Orális adagolás céljára például por alakú vagy granulás készítményeket állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagon kívül hígítószereket, diszpergálószereket és/vagy felületaktív anyagokat tartalmazhatnak. A por alakú vagy granulás készítményeket kapszulás vagy ostyatokos kiszerelésben, továbbá vizes oldat, szirup, vagy nem-vizes oldat vagy szuszpenzió formájában adhatjuk be. Orális adagolás céljára továbbá tablettákat, vizes szuszpenziókat vagy szirupokat is előállíthatunk. A tabletták a hatóanyagon és a szokásos hordozóanyagokon kívül kötőanyagokat és sikosítóanyagokat is tartalmazhatnak. Az orálisan adagolható készítményekhez szükség esetén ízesítő-, konzerváló-, szuszpendáló-, sűrítő- és/vagy emulgeál ószereket is adhatunk. Orális adagolás céljára előnyösen tablettákat vagy granulákat állítunk elő, a tablettákat vagy granulákat kívánt esetben bevonattal láthatjuk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
