176712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfono-acil-prolinok előállítására
11 176712 12 c) 2-Foszfonopropionsav-metilészter 11,2 g (0,073 mól) 2-foszfonopropionsav 150 ml metanollal készült oldatát visszafolyatás közben 18 óra hosszat forraljuk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. Az elektroforézis (0,1 n ammóniumhidrogénkarbonát-oldat, 2000 V, 20 perc, 7,5 cm) azt mutatja, hogy az átalakulás a kívánt termékké, 2-foszfonopropionsav-metilészteré tökéletes. A kitermelés kvantitatív. d) 2-/Bisz[(fenilmetil)-oxo]-foszfinil/-propionsav-metilészter 12,38 g (0,05 mól) 3-benzil-l-p-toliltriazin 150 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát jégfürdőben hűtve, 4,23 g (0,025 mól) 2-foszfonopropionsav-metilészter 5 ml etilacetáttal készült oldatával reagáltatjuk. A hozzáadás befejezése után a rcakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 10%-os sósavval, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott vörös olajat kovasavgélen (500 ml) kromatografáljuk, és az eluálásra 1. 1 liter. 10% etilacetátot tartalmazó hexánt, 2. 1 liter, 30% etilacetátot tartalmazó hexánt és 3. 50% etilacetátot tartalmazó hexánt használva, 2,8 g 2-/bisz[(fenilmetil)-ox^foszfinil/-propionsav-metilésztert kapunk. Vékonyrétegkromatogramján (kovasavgélen 1 : 1 arányú hexán-etilacetát eleggyel) Rf értéke = 0,2, ultraibolya megvilágításban. e) 2-/Bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/--propionsav 2,73 g (0,008 mól) 2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfmil/-propionsav-metilészter és 8,1 ml (0,008 mól) nátriumhidroxid-oldat metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten három napig keverjük, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, és dietiléterrel mossuk. A vizes réteget 5% káliumhidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk, és etilacetáttal többször extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítve, nátriumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva, maradékként 2,7 g 2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionsavat kapunk. Kromatogramja vékonyréteg kovasavgélen, 7 : 1 arányú benzol-ecetsav eleggyel, ultraibolya fényben megvilágítva, Rf = 0,3 értéket mutat. f) l-l2-/Bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionill-L-prolin-fenilmetilészter 2,47 g (0,076 mól) 2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionsav és 1,24g (0,076 mól) l,l’-karbonil-diimidazol 100 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 0°-on egy óra hosszat keverjük, majd hozzáadjuk 1,56 g (0,076 mól) L-prolin-fenilmetil-észter 5 ml acetonitrillel készült oldatát, és a reakciókeveréket egy óra hosszat 0°-on keverjük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml kovasavgélen kromatografáljuk, és az eluálásra 1. 10%-os etilacetátot tartalmazó hexánt, 2. 25% etilacetátot tartalmazó hexánt és 3. etilacetátot használunk, és így 3,8 g 1 -12 -/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionil i-L-prolin-fenilmetilésztert a két diasztereoizomer keverékeként kapjuk. Vékonyrétegkromatogramján (kovasavgélen, etilacetáttal) Rf értéke 0,35 és 0,40, ultraibolya megvilágításban. g) 1 -( 1 -Oxo-2 -foszfonopropil)-L-prolin 3,48 g (0,067^0101) l-l2-/bisz[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-propionií}- L-prolin-fenilmetilészter és 350 mg 10%-os palládiumszén keverékét 250 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót egy atmoszféra hidrogénnyomáson 450 ml hidrogén felvételéig keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. Az elektroforézis [0,1 n ammóniumhidrogénkarbonát-oldat, 2000 V, 15 perc, 10,5 cm] csak egyetlen terméket jelez. A bepárlási maradékot kétszer desztillált vízben oldjuk, és mikropórusú szűrőtégelyen átszűrjük. A szüredék egy részét liofílizálva, rendkívül higroszkópos termékként 960 mg l-(l-oxo-2-foszfonopropil)-L-prolint kapunk. 7. példa 1 -( 1 -Oxo-2-foszfonopropil )-L-prolin-trilitiumsó l-(l-oxo-2-foszfonopropil)-L-prolin kétszer desztillált vízzel készült oldatához (pH = 1,6) addig csepegtetünk 1 mólos lítiumhidroxid-oldatot, amíg a reakciókeverék pH-ja el nem éri a 9,2-t. Ekkor az oldatot mikropórusú szűrőtégelyen átszűrjük, és liofilizáljuk, mire 640 mg 1-(1-oxo-2-foszfonopropil)-L-prolin-trilítiumsót kapunk. Olvadáspontja 330° alatt van. Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű új foszfono-acil-prolin-származékok előállítására — ebben a képletben Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, fenil-(l-2 szénatomos)-alkilcsoportot vagy egy fémiont jelentenek, R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R4 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, fenil-(l-2 szénatpmos)-alkilcsoportot vagy fémiont jelent, és n értéke 0 vagy 1 -azzal jellemezve, hogy prolin valamely észterét, előnyösen 1—6 szénatomos alkilészterét vagy fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
