176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
11 176709 12 A fenti reakciót megismételjük 83 g nitro-sztirol alkalmazásával. A kapott nyers terméket egyesítjük, és 0,5 Hgmm nyomáson frakcionáljuk. Az ezen a nyomáson 142-155 °C között desztilláló frakció a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat szerint tiszta 2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin (80 g). 25,7 g (0,12 mól) fenti fenil-etil-amint olajfürdőn 115°C-ra melegítünk. 14,4 g (0,12 mól) sztiroloxidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet egy órán át hevítjük. Ezután körülbelül 30 °C-ra hűtjük, petroléter és aceton 2 : 1 arányú elegyét adjuk hozzá a képződő olaj oldására. 15 g (37%) kristályos N-(2-hidroxi-2-fenil-etil-N-[2-(2’-klór-3’,4’-dimetoxi-fenil)-etil]-amint kapunk, op.: 100—101 °C. 15 g (0,445 mól) N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N-[2-(2’-klór- 3’,4’-dimetoxi-fenil)-etil]-amint 60 ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldathoz 4,05 ml koncentrált kénsavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a trifluorecetsav legnagyobb részét eltávolítjuk, és a maradékot vízbe öntjük. 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és éterrel kétszer kirázzuk. Az éteres oldatot szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás közben szilárd anyag válik ki. Elkülönítés után 6,0 g 6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, op. 115-121 °C. A visszamaradó éteres anyalúgot sósavas éterrel kezeljük, és ilyen módon a hidrokloridsót leválasztjuk. 3,2 g sót kapunk, op. 234— —236 °C. Össztermelés 62%. A 7,8-dimetoxi-származékot 11%-os termeléssel alakítjuk bórtribromid segítségével 6-klór-7,8-dihidroxi-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrogénbromiddá, op. 259-260 °C. 3. példa 280 g (0,75 mól) 7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepint 1700 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz 280 g (1,75 mól) brómot adunk vékony sugárban. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, az 1 óra elteltével képződő csapadékot elkülönítjük és éterrel mossuk. Forrásban levő metanolban oldjuk, és acetont adunk hozzá a brómfelesleg elbontására. A 6-bróm-7,8-dimetoxi-1-fenil - -2,3,4,5-tetr ahidro-1 H-3-benzazepin-hidrobromidot metanolból kristályosítjuk, majd az anyalúghoz étert adva egy második generáció válik ki. összesen 298 g (77%) anyagot kapunk, op. 236-238 °C. Ez a brómozási módszer bármelyik 7,8-dialkoxi- vagy 7,8-dialkanoiloxi-benzazepinnél alkalmazható, amely a 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmaz. A kapott 6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot 10% feleslegben vett nátriumhidroxid és metilénklorid elegyében rázatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd bázist toluol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 238 g (97%) 6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidrolH-3-benzazepint kapunk, op. 125-128 °C. 12 g (0,033 mól) kapott fenti bázist 200 ml metilénkloridban oldunk, és az oldatot -15°C-ra hűtjük. Óvatosan 15,4 ml (0,016 mól) bórtribromidot adunk hozzá, és 2 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, és a lombik tartalmát -15°C-ra hűtjük. Száraz metanol hozzáadásával elbontjuk a bórtribromid-komplexeket, majd eltávolítjuk a metanolt. A maradékot vízből kristályosítjuk, és acetomtrilben forraljuk a víz eltávolításának elősegítésére. 10,26 g (75%) 6-bróm-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- -benzazepin-hidrobromidot kapunk vákuumban történő szárítás után, op. 240-242 C. Hasonló módon brómozhatók más olyan benzazepin-származékok is, amelyek 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmaznak, és a vegyülethez nem kapcsolódik zavaró csoport, például telítetlen vagy aromás aktiváló csoport, amely hasonló módon brómozódik. 4. példa 13 g (0,0355 mól) 6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil-tetrahidrobenzazepint 200 ml száraz acetonban oldunk. 10 g (0,07 mól) vízmentes káliumkarbonátot, majd 4,2 ml (0,0355 mól) benzilbromidot adunk az oldathoz, és a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a kiváló szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat éterben oldjuk, az oldatot szűrjük és sósavas étert adunk hozzá. A kristályosán kiváló N-benzil-származékot szűrjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, op. 160-165 °C. A kapott szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk. és kétszer extraháljuk feleslegben vett 10%ros nátriumhidroxid-oldattal. Az oldószeres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot száraz benzolban oldjuk, és az oldatból a benzolt kidesztilláljuk az esetleg jelenlevő víz azeotropként történő eltávolítása céljából. Az eljárást megismételjük, és a visszamaradó olajat vákuumban megszívatjuk a benzol eltávolítására. 12,5 g (80%) N-benzil-6-bróm-7,8-dimetoxi- l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. 12,5 g (0,0277 mól) N-benzil-6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepint n-butil-lítiummal éteres oldatban 6-lítiumsóvá alakítunk. 29 ml (0,0277 mól) 2,2 M n-butil-lítiumot mérünk be háromnyakú lombikba argon atmoszférában. Száraz éterrel a térfogatának 3-4-szeresére hígítjuk, és szárazjeges/propanol/fürdőben —78 °C-ra hűtjük. Vékony sugárban, 5 perc alatt hozzáadjuk a 75 ml száraz éterben oldott benzil-vegyületet. A reakcióelegyet 5 percig keverjük —78 °C-on, majd 75 ml éterben oldott 13 g (0,0554 mól) hexaklór-etánt adunk hozzá. A csapadék azonnal feloldódik. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az éteres fázist elválasztjuk. A vizet ismét kirázzuk éterrel, és az étert magnéziumszulfáton szárítjuk. Sósavas éter hozzáadására csapadék válik ki, amelyet először metanol és éter elegyéből, majd pedig etilacetátból kristályosítunk át. 9,4 g (80%) 3-benzil-6- - ki ó r - 7,8- d i me t o xi -1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- -benzazepin-hidrokloridot kapunk, op. 201 -205 °C. A kapott sóból a bázist felszabadítjuk. 5,33 g (0,013 mól) 3-benzil-6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
