176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
7 176709 8-receptorokat. A vizsgálatokat olyan (I) általános képletű 7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepin vegyülettel végeztük el, amely a 6-os helyzetben szubsztituensként klór- vagy brómatomot tartalmazott. A vegyületeket intravénás infúzióval adtuk be az állatoknak, és az ED, 5 értéke 3,5 illetve 22 mikrogramm/kg volt, s csekély mértékű közvetlen hatást tapasztaltunk a szisztémás vérnyomásnál normotenzív állatok esetén. Az EDi 5 így az az infúzióval bevitt kumulatív dózis, amely 15%-kal csökkenti a veseér ellenállását vérnyomás, Hgmm (R= . ; -----r-------)• A veseér tágítása szemvéráramlás, ml/perc pontjából a 6-klór vegyület 10-szer olyan hatékony volt, mint a 6-os helyzetben klóratomot nem tartalmazó analógja. Egy másik (I) általános képletű igen aktív vegyület a 6-klór-7,8-dihidroxi-l-p- hidroxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin 26^kal csökkentette a veseérnek a véráramlással szembeni ellenállását, és 297?rkal növelte a vese véráramlását 30 mikrogramm/kg dózisban. A találmány szerinti vegyieteknél, meglepő módon, kutyákon vizsgálva, szétválnak a mellékhatások. Ha például a norepinefrin által kiváltott vérnyomásfokozást a fentebb ismertetett EÖ! 5 kardiovaszkuláris dózisnak megfelelően kezeljük, a fenti 6-klór- és 6-bróm-7,8-dihidroxi-vegyületnek a megfelelő, 6-os helyzetben halogénatomot nem tartalmazó vegyülethez viszonyított szétválási hányadosa 1233 illetve >1388 lesz. Azon túlmenően, hogy az (I) általános képletű vegyületek a dopamin-receptorokon keresztül tágítják a vese ereit, egyes (1) általános képletű vegyületek enyhe diuretikus hatást is kifejtenek. Ezt a diuretikus hatást sóoldat-terhelésnek alávetett patkányon mértük. A vizsgált vegyületet 10-40 mg/kg dózisban adtuk be intraparenterálisan, és a következő paramétereket mértük: vizelettérfogat (óránként, 3 órán át), nátrium- és káliumionkoncentrációk. A vizsgálatok természetesen kutyákon is elvégezhetők, a szokásos diuretikus hatást vizsgáló tesztek segítségével. A 6-klór-7,8-dihidroxi-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin a foszfát-mannit teszten kutyán jelentős mértékben megnövelte a plazma áramlását a vesében és a nátriurézist már 5 és 10 mikrogramm/kg/perc intravénás dózisban is. Hasonló eredményeket kaptunk 10 mg/kg orális dózis esetén is (ekkor azonban csak a vese véráramlását vizsgáltuk). A 6-klór-7,8- -diacetoxi-vegyületnek nagyobb az aktivitása orális beadás esetén, mint a megfelelő 7,8-dihidroxi-vegyületnek. Az (I) általános képletű benzazepin-származékok a centrális dopaminergiás aktivitásuk következtében Parkinson-kór ellenes hatást is kifejtenek. Ezt a hatásukat Ungerstedt és munkatársai módosított tesztjével vizsgáltuk [Brain Research, 24, 485—493 (1970)]. A vizsgálat olyan patkányok gyógyszerrel kiváltott forgásán alapul, amelyeknél jelentős mértékben sérült féloldalt a szubsztancia nigra. A vizsgálat során kvantitatíve regisztráljuk a patkányok forgási viselkedését, miután 6-hidroxi-dopaminnal sérüléseket hoztunk létre a szubsztancia nigra dopamin-rendszerében. A baloldali szubsztancia nigrában létrejött féloldali agysérülések következtében a dopamin-receptor rendkívül érzékennyé válik. Ezeket a receptorokat olyan vizsgálni kívánt anyagokkal aktiváljuk, amelyek ellenoldali forgást hoznak létre, és az agy sérült oldalához viszonyított hatással mérjük a vegyület centrális dopaminergiás aktivitását. A Parkinson-kór klinikai kezeléséhez alkalmazott vegyületek, például az L-DOPA vagy az apomorfin, szintén hatékony ezen a teszten. Ezek az ismert vegyületek közvetlenül aktiválják a dopamin-receptorokat, és a sérül patkány ellenoldali forgását váltják ki. A rotációs teszten mért aktivitás, definíció szerint, a vegyületnek az a képessége, hogy 500 ellenoldali körülfordulást hozzon létre, a rendszerint intraperitoneális beadást követően, két órán belül. A két óra alatti 500 ellenoldali körülfordulásnak megfelelő dózis az RD50o érték. A 6-klór- vagy 6-bróm-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin a fenti teszten, patkányon, intraparenterális beadásnál 0,3 illetve 0,27 mg/kg RDSoo értéket mutatott. Ennek alapján mindkét vegyület körülbelül négyszer olyan aktív, mint a megfelelő, halogénatomot nem tartalmazó benzazepin-származék. A 6-bróm-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin nagyobb plazmaáramlást mutatott a vesében patkányon, mint a megfelelő, 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmazó vegyület. 15 mikrogramm/kg/perc dózisban a plazmaáramlás 60%-kal növekedett a kontrolihoz képest, miközben a vizelet térfogata 80fcrkal nőtt meg. A megfelelő 6-klór-vegyület szintén 80%-kal növelte meg a vizelettérfogatot, és 48^kal a plazmaáramlást valamint a nátriumion kiválasztását. így ezek a vegyületek erősebb diuretikus tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a megfelelő, 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmazó benzazepin-származék. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagok segítségével, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Célszerűen dózisegységet tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely 15-1000 mg hatóanyagot tartalmaz. A betegeknek beadott dózis függ az alkalmazni kívánt biológiai hatástól és a beteg állapotától. Általában kisebb dózis szükséges a centrális dopamin-receptorok stimulálásához, mint a perifériás receptorok stimulálásához. A gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott vivőanyag lehet például szilárd vagy folyadék. Szilárd vivőanyagként például laktózt, szacharózt, zselatint, agar-agart, pektint, gumi-arábikumot, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, stb. alkalmazhatunk. Cseppfolyós vivőanyagként például kókuszolajat, olívaolajat, vizet, stb. használhatunk. A vivőanyag vagy hígítószer önmagában ismert, hatáskésleltető anyagot is tartalmazhat, például glicerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot, önmagukban vagy paraffinnal együtt. Az (I) általános képletű vegyületet sokféle gyógyszerkészítmény alakjában alkalmazhatjuk. így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
