176680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletanolamin-észterek előállításárta
11 176680 12 esetében ekvivalens mennyiséget viszünk fel a bőrfelületre. A fenti kezelést szükség esetén 4-12 órás időközökben megismételjük. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű észtereket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas hígítóvagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények pl. kenőcsök, gélek, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók vagy aeroszol készítmények lehetnek. A gyógyászati készítmények 0,1—10 súly% (I) általános képletű észtert vagy ezzel ekvivalens gyógyászatilag alkalmas sót (a továbbiakban hatóanyag) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A kenőcsöket előnyösen oly módon készíthetjük el, hogy a hatóanyagot megfelelő szerves hígítószerben (pl. lágy paraffin) diszpergáljuk, adott esetben emulgeáló- és/vagy sűrítőanyag jelenlétében (pl. szorbitmonosztearát). A gélek készítése oly módon történik, hogy a hatóanyag megfelelő szerves oldószerrel (pl. izopropilalkohol) képezett oldatához gélképző szert (pl. karboxi-polimetilén) adunk. Az emulziók (pl. krémek vagy öblítőfolyadékok) készítése a hatóanyag szokásos emulgeálórendszerrel és vízzel történő összekeverésével történik. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű észteren vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóján kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyászatilag hatásos vegyületet pl. valamely alábbi szert tartalmazhatnak: kortikoszteroidok (pl. fluocinolonacetonid, prednizolon, flumethason-pivalát, betamethason-valerát, hidrokortizon vagy dexamethasone), foszfodiészteráz-gátlók (pl. teofíllin vagy koffein), antibakterális szerek (pl. oxitetraciklin, gentamicin, neonácin, gramicidin, klórhexidin vagy cetiltrimetilammóniumbromid), gombaellenes szerek (pl. grizeofulvin vagy nisztatin), antihisztaminok (pl. difenhidramin vagy klórfenamin), helyi érzéstelenítők (pl. amilokain, benzokain vagy prokain) és lágyítókat (pl. kalomin). A készítmények továbbá szokásos excipienseket (pl. színező-, kelátképző vagy tartósító-szereket stb.) is tartalmazhatnak. Találmányunk további részleteit a példákban is-, mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Megjegyzések: (i) Az eljárás-lépéseket szobahőmérsékleten (18—26 °C) és atmoszférikus nyomáson végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk. A bepárlási műveleteket forgóbepárlón vákuumban hajtjuk végre. (ii) Az infravörös (IR) spektrum adatait a jellemző gyökök abszorpciós értékeinek formájában (vmax) adjuk meg. (iii) A magmágnesesrezonancia spektrum (NMR) adatait a jellemző protonok tetrametilszilán (TMS) belső standardhoz viszonyított kémiai eltolódásainak (S értékek) alakjában adjuk meg, a meghatározásokat d6DMSO oldószerben (feltéve, hogy mást nem közlünk) és 100MHz-nél végezzük el. (iv) A kitermelési adatokat csupán az eljárás bemutatására közöljük és nem törekedtünk maximális hozamok elérésére. 1. példa 2,5 g 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido>etil]-amino|-3’,4’-bisz- (p ivaloiloxi)-acetofenon-hidrobromid 50 ml, 70 tf% etanolt és 30tf% vizet tartalmazó eleggyel képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át 3,5 kg/cm2 nyomáson 0,8 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk.. A maradékot néhány csepp etanolt tartalmazó éterrel (30 ml) digeráljuk. 1,7 g l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)- f e n il ] - 2 - [ 2-(2- fenilacetamido)-etilamino ] -etanolt kapunk, hidrobromidja alakjában. Op.: 111—113 °C (hemihidrát). A kiindulási anyagként felhasznált acetofenon-származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,63 g 2-bróm-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon és 3,7 g (2 mólekvivalens) N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenilacetamid 20 ml dioxánnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk és a kiváló N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenilacetamid-hidrobromidot elválasztjuk. Az éteres oldatot 3 x 50 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet hidrogénbromiddal frissen telített éteres oldat hozzáadásával enyhén megsavanyítjuk. A reakcióelegyet 18 órán át 0—5 °C-on állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott nyers szilárd 2-tN-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-aminoi-3’,4’- bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon-hidrobromid etüacetátos kristályosítása után 176—178 °C-on olvadó analitikai tisztaságú mintát kapunk. A felhasznált 2-bróm-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 13,1 g (0,08 mól) 3,4-dihidroxi-acetofenon és 320 ml kloroform szuszpenzióját jégfürdőn 0-5 °C-ra hűtjük. Ezután 19,2 ml (0,16 mól) piva- Ioilkloridnak 80 ml kloroformmal képezett oldatát és 22,2 ml (0,16 mól) trietüamin és 80 ml kloroform oldatát csepegtetjük egyidejűleg a szuszpenzióhoz 10 perc alatt keverés közben. A reakcióelegyet további 1 órán át 0-5 °C-on keverjük, majd 100 ml 2n sósav és 200 g jég elegyébe öntjük. Az elegyet 3 x 150 ml kloroformmal extraháljuk és ,az extraktumokat egymás után 100 ml vízzel, 100 ml 10 súly/tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, végül magnéziumszulfát felett szárítjuk és az egyesített extraktumokat bepároljuk. Olaj alakjában 23,1 g nyers 3,4-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenont kapunk, melyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
