176680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletanolamin-észterek előállításárta
37 176680 38 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. A kapott oldatot éteres hidrogénbromiddal enyhén megsavanyítjuk, majd a kiváló olajos szilárd anyagot elválasztjuk és 20 ml éterrel eldörzsöljük. Szilárd anyag alakjában 0,6 g l-[3,4-bisz(pivaloiloxi)-fenil]-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)- etilamino]-etil-pivaloát-hidrobromidot (triészter) kapunk, op.: Iß6—110 °C. NMRS: 8,8 (2H, széles szingulett, NH2), 8,45 (1H triplett, NHCO), 7,8-6,8 (8H, komplex, aromás protonok), 5,43 (1H, széles, = CH.O), 3,58 (2H, szingulett, CH2OPh), 4,0-3,0 (komplex, CH2NH), 1,3—1,2 (33H, széles szingulett, C.CH3). A szilárd triészter elválasztása után kapott éteres szűrlet izolálható mennyiségű l-[3,4- -bisz-(pivaloiloxi>fenil]-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)- etilamino]-etanolt (diészter) tartalmaz, mely szilikagélen az alábbi oldószer-rendszerek felhasználásával elvégzett vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a 10. példa szerint előállított vegyülettel azonos: a) 60 : 20 : 15 :10 térfogatarányú toluol(etilacetát)etanol-ammónia elegy, b) 8:1:1 térfogatarányú toluol(etilacetát) trietilamin elegy, c) 6:2:1 térfogatarányú éter(ecetsav)víz elegy. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,26 g 2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)-etil]-amino-3’,4’- bisz-(benziloxi)-acetofenon-hidrobromid és 10 ml 2-propanol szuszpenzióját —10°C-ra hűtjük és két részletben 0,22 g nátriumbórhidrid és 10 ml metanol diszperzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10°C-ra hagyjuk felmelegedni, 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 100 ml vízzel, majd 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ragadós maradék alakjában 1,2 g l-[3,4-bisz-(benziloxi)-fenil]-2- [l,l-dimetil-2- -(2-fenoxiacetamido)-etilamino]-etanolt kapunk. A fenti maradékot 30 ml etanolban oldjuk, 0,24 ml benzilbromidot adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten 0,4 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, 10 ml etanollal mossuk, majd a mosófolyadékokkal egyesített szűrletet bepároljuk. Hab alakjában 0,8 g 1 - ( 3,4 -dihidroxi-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)- etilaminoj-etanol-hidrobromidot kapunk, melynek NMR spektruma megfelelő és vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a továbbalakításhoz megfelelő tisztaságú. 18. példa A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon l-[3,5-bisz-(pivaloiloxi)- fenil]-2-[2-(2-fenoxi-acetamido)-eti!amino]-etanol-hidrobromidot (93—95 °C-on olvadó szilárd anyag) állítunk elő 68%-os kitermeléssel oly módon, hogy a 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenoxi-acetamido)-etil]-amino|- 3’,5’-bisz(pivaloiloxi)-acetofenon-hidrobromidot (A) fölös 5 mennyiségű nátriumbórhidriddel redukáljuk, majd a képződő (XXXVII) képletű megfelelő alkoholt in situ benzilbromid jelenlétében hidrogénezzük. A kiindulási anyagként felhasznált acetofenon- 10 -hidrobromidot (A) megfelelő NMR spektrumot mutató 90—110 C-on olvadó szilárd anyag alakjában 43%-os kitermeléssel oly módon állítjuk elő, hogy 3%5’-bisz-(pivaloiloxi-2-bróm-acetofenont N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenoxi-acetamiddal az 1. 15 példában a megfelelő kiindulási anyag előállítására ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 19. példa 20 0,5 súlyrész finoman elporított l-[3,4-bisz-(piva- 1 o il o x i ) -fenil]-2- [1,1 -dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etilamino]-etanol-hidroklorid vagy hidrobromid és 10 súlyrész folyékony paraffin keverékét 25 89,5 súlyrész megömlesztett fehér lágy paraffinhoz adjuk. A képződő keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni erős keverés közben és ily módon a humángyógyászatban felhasználható egyenletes minőségű kenőcsöt kapunk. 30 A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként az 1—9. vagy 11-18. példák bármelyike szerint előállított vegyületet alkalmazunk. 35 20. példa 0,1 súlyrész l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[l,l- dimetil-2- (2-fenoxi-acetamido)-etilamino]-etanol- 40 -hidrokloridot vagy -hidrobromidot 30 súlyrész 2-propanolban oldunk. Ezután 66,9 súlyrész vizet adunk hozzá és a képződő elegyet 3 súlyrész „Carbopol” 940 hozzáadása közben gyorsad keveijük. Ily módon humángyógyászatban felhasználható fi- 45 noman diszpergált gélt kapunk. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként az 1-9. vagy 11-18. példák bármelyike szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. A „Carbopol” 940 karboxímetílén-típusú gél- 50 képző anyag, gyártó cég: B.F. Goodison Chemical Co. Cleveland, Ohio, USA -(a „Carbopol” szó védjegy). 55 21. példa 9 súlyrész ketosztearilalkohol, 7 súlyrész folyékony paraffin, 2 súlyrész szorbitmonosztearát, 2 súlyrész poliszorbát 60 és 0,1 súlyrész finoman 60 elporított l-[3,4-bísz-(pivaloiloxi)- fenil]-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)-etilamino]-etanol-hidroklorid vagy -hidrobromid keverékét 65—70°C-on összeolvasztjuk, majd az ömledékhez keverés közben 79,9 súlyrész vizet adunk. A kapott keveréket 65 gyors keverés közben lassan a szobahőmérsékletre 19
