176680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletanolamin-észterek előállításárta
176680 32 A kapott szilárd anyag 183-185 °C-on olvad, kitermelés: 85%. A fenti reakcióban kiindulási anyagként felhasznált 2-[l,l-dimetil-2-(2- fenoxíacetamido)-etilamino]-3! ,4’-dihidroxi-acetofenont a 7. példában a 2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilammo]-3’,4’,bisz-(benziloxi)- acetofenon-hidrobromid előállítására ismertetett eljárással analóg :módon 2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etil-amino]-3’,4s-bisz-(benziloxi)- acetofenon-hidrobromid hidrogenolízisével állítjuk elő. A hab alakjában kapott termék megfelelő tisztaságú az acilezési reakcióban való felhasználáshoz. A 3\4’,-bisz-(benziloxi)-acetofenon-származékot a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-bróm-3’,4’-bisz-(benziloxi)-acetofenon és N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenoxi-acetanúd reakciójával állítjuk elő. Op.: 137-139 °C. Kitermelés: 67%. Az N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenoxi-acetamidot a 3. vagy 7. példában az N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenil-acetamid előállítására ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Op.: 55—56 C (vizes etanolból történő átkristályosítás után). 31 11. példa A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)- 2-klór-fenil]-2-[2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanol-hidrobromidot (op.: 139—142 °C, kitermelés 56%) és l-[3,4-bisz-(izovaleriloxi)-2-klór-fenil]- 2-[2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanol-hidrobromidot (op.: 128-131 °C, kitermelés 41%) állítunk elő 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamidoji-etil]- amino l-2-klór-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi) vagy -3’,4’-bisz- (izovaleriloxi)-acetofenontrifluoracetátból kiindulva. A kiindulási anyagként felhasznált trifluoracetátokat a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-|N-benzÍl-N-(2-(2-fenilacetamido)-etil]-ami•)£ -2’-klór-3’,4’-dihidroxi-acetofenon-hidrobromid és pivaloilklorid vagy izovalerilklorid triíluorecetsavban történő reakciójával állítjuk elő. A vegyületeket 70—85%-os kitermeléssel olajos-szilárd anyag alakjában kapjuk és a további átalakításhoz tisztítás nélkül használhatók fel. A 2,-klór-3’,4’-dihidroxi-acetofenon-származékot a következőképpen állítjuk elő: Éteres diazometán-oldatot közvetlenül 25,0 g 3,4-bisz-(benziloxi)-2-klór-benzoüklorid és 200 ml éter -25 °C-on tartott elegyébe desztillálunk. A reakcióélegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 4 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez a nitrogénfejlődés abbamaradásáig telített éteres hidrogénbromid-oldatot adunk óvatosan (kb. 150 ml). Az elegyhez 125 g kromatográfiás célokra használt szilikagélt adunk, majd bepároljuk. A maradékot 900 g szilikagélt tartalmazó száraz kromatografáló oszlop tetejére visszük fel (az oszlopot előzetesen 10 tf/súly% víz hozzáadásával dezaktiváljuk, majd 10 tf/súly% 5tf%-os etilaőetát-toluol elegy rávitelével egyensúlyba hoztuk). Az oszlop előhívását frakcionált eluálással végezzük el, eluálószerként előbb 1,1 liter fenti oldószer-elegyet, majd 1,5 liter etilacetátot alkalmazunk. A megfelelő etilacetátos frakciók (a termék kimutatását vékonyrétegkromatográfiás úton végezzük el) bepárlása után 28,1 g szilárd 2-bróm-3’,4’-bisz-(benziloxi)- 2’-klór-acetofenont kapunk. Op.: 94-96 °C. Az éteres diazometán-oldatot standard eljárással oly módon készítjük el, hogy 45,0 g N-metil-N-nitrozo-toluolszulfonamid 300 ml éterrel képezett oldatát keverés közben 12,9 g káliumhidroxid és 21 ml víz oldatába csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet 51-55 °C-on tartjuk és az adagolás mértékét a kidesztilláló éteres diazometán mennyiségének megfelelően szabályozzuk. A kiindulási anyagként felhasznált benzoilkloridot 90%-os kitermeléssel állítjuk elő 2-klór-3,4-bisz-(benziloxi)-benzoesav és tionilklorid szokásos módon történő reakciójával. Op.: 124-126 °C. A 2-klór-3,4-bisz-(benziloxi)-benzoesavat (159- —162°C-on olvadó szilárd anyag) 80%-os kitermeléssel állítjuk elő 2-klór-3,4-bisz-(benziloxi)-benzaldehid krómtrioxiddal kénsavas oldatban (Jones-reagens) végrehajtott oxidációjával. A fenti benzaldehid-származékot Kaiser és tsai írták le. [J. Medicinal Chemistry 17, 1071 (1974)]. 2,95 g 2-bróm-3’,4’-bisz-(benziloxi)-2-klór-acetofenon és 3,7 g N-[2-(benzÜamino)-etil]-2-ferul-acetamid 20 írd dioxánnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk. A kiváló N- [ 2 - (b enzilamino)-etil]-2-fenilacetamid-hidrobromidot leszüljük. A szűrletet 3 x 50 ml vízzel, majd 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és friss éteres hidrogénbromid-oldat hozzáadásával éppen savas pH-ra állítjuk be. Az elegyet 16 órán át 0-5 °C-on állni hagyjuk, a képződő olajos szilárd anyagot etanol-éterrel eldörzsöljük. 4,2 g 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-amino|-2’-klór-3’,4’- bisz-(benziloxi)-acetofenon-hidrobromidot kapunk, op.: 162-164 °C. A fenti módon előállított hidrobromidból 0,6 g-t szobahőmérsékleten 3 ml 48 súly/tf%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldattal 4 órán át keverünk, oldat keletkezik. A képződő oldatot bepároljuk és a maradékot éter-etanol eleggyel eldörzsöljük. 0,45 g 2- IN-b e nzil-N-[ 2-(2-fenilacetamido)-etil]-amino |-2’-klór-3’,4’- dihidroxi-acetofenon-hidrobromidot kapunk. Op.: 196-197 °C. 12. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 -[3,4-bisz-(pivaloiloxi>2- Ídór-fenil]-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetanddo)-etüamino]-etanol-hidrobromidot (szilárd anyag, op.: 163-164 °C, kitermelés: 58%) és 1 -[3,4-bisz-(izovaleriloxi)-2- klór-fenil]- 2 - [ 1,1 -dimetíl-2-(2-fenoxi-acetamido)-etilamino]-etanol-hídrobromidot (szilárd anyag, op.: 176-179 °C, kitermelés: 49%) állítunk a 2-1 [ 1,1 -dimetil-2-(2>, -fenoxiacetamido)-etil]-aminol-2’-klór-3,,4’- bisz-(pivaloiloxi)- illetve -3’,4’-(bisz-izovalerüoxi)-acetofenon-trifluoracetátból kiindulva. 5 10 15 20 25 .30 35 40 45 50 55 60 65 16
